Les MMMT utérines sont des néoplasmes malins qui contiennent des glandes endométriales malignes atypiques mélangées à des éléments sarcomateux hétérologues ou homologues, l’élément dominant étant souvent la composante épithéliale pourtant distincte du carcinome endométrial. Survenant principalement chez les femmes ménopausées, le pronostic de la MMMT est généralement moins bon que celui du carcinome de l’endomètre. Il s’agit de tumeurs rares dont l’incidence annuelle est de 2/100 000 femmes et qui représentent 2 à 5 % de toutes les tumeurs gynécologiques. Les taux de survie à cinq ans se situent entre 18 et 39 %. De nombreux cas (70 %) présentent une maladie avancée (stade III/IV), ce qui contribue aux faibles taux de survie. Cette tumeur se propage localement dans la cavité pelvienne et distalement vers les ganglions lymphatiques régionaux, les poumons et le foie. DiSaia et al. ont rapporté un taux de survie à 2 ans de 53% chez les patientes dont les tumeurs étaient confinées au corps utérin (stade I), qui tombait à 8,5% si la maladie s’était étendue au col de l’utérus, au vagin ou aux paramètres (stades II/IIII). La survie à moins de deux ans a été observée au stade IV de la maladie, comme dans d’autres études, avec des taux de survie sans maladie à 5 ans de 56% pour le stade 1 et de 31% pour le stade II : Stade 1 56%, Stade II 31%, Stade III 13%, Stade IV 0% . Notre étude a révélé des tendances similaires. Trois cas diagnostiqués au stade III n’ont pas survécu au-delà de deux ans. 44,4% des sept cas diagnostiqués au stade IV n’ont pas survécu au-delà de deux ans. Cependant, trois patients de stade IV ont eu des résultats de survie plus longs, contrairement à la littérature publiée. Ce résultat peut être lié à la petite taille de l’échantillon.
Le stade de la maladie et la profondeur de l’invasion myométriale étaient des facteurs pronostiques statistiquement significatifs dans notre étude, similaires aux rapports d’autres auteurs . D’autres données démographiques et clinico-pathologiques, y compris l’âge, les saignements post-ménopausiques, le type histologique, les métastases et les modalités de traitement, n’ont pas été jugées statistiquement significatives dans notre étude.
Les métastases du MMMT utérin sont similaires à celles du carcinome de l’endomètre de l’utérus, la récurrence se produisant généralement dans la partie supérieure de l’abdomen avec une propagation à distance occasionnelle . Dans notre étude, 43,5% ont développé une forme de métastase. Des métastases sont apparues chez 70,0 % des sujets qui n’ont pas survécu à 2 ans, tandis qu’une durée de survie plus longue était associée à une diminution des métastases (23,1 %). Ce résultat est statistiquement significatif et indique que la présence de métastases à la présentation est un indicateur pronostique fort pour les résultats de la survie globale. La nature exacte de la question de savoir si l’élément carcinomateux ou sarcomateux est le composant le plus agressif et a donc une plus grande propension aux métastases reste une question non résolue et controversée .
Les MMMT utérines sont constituées de composants carcinomateux (CA) et sarcomateux (SA). L’évaluation histopathologique de la composante responsable de l’agressivité biologique de la tumeur n’a pas été beaucoup explorée. Yoshida et al ont signalé une densité de microvaisseaux plus élevée dans la région carcinomateuse et un indice apoptotique plus élevé dans les zones sarcomateuses, ce qui leur a permis de conclure que les composants carcinomateux jouent probablement un rôle important dans le comportement biologique agressif des MMMT . Ce comportement biologique est similaire au carcinome de l’endomètre avec lequel ils partagent des facteurs étiopathologiques communs.
La prolifération cellulaire, y compris l’initiation, la promotion et la progression (invasion et métastases), joue un rôle central dans le processus multi-étapes de la carcinogenèse. La réplication de l’ADN endommagé est nécessaire pour fixer les substitutions de bases, les mutations par décalage de cadre, la délétion allélique et l’induction de translocations chromosomiques. Les cellules cancéreuses présentent généralement des erreurs dans ces voies au cours de la prolifération du cycle cellulaire. Les marqueurs de prolifération tels que Ki67 fournissent un indice des cellules dans le pool Go/G1 des cellules cycliques. Des fractions plus élevées de ces cellules représentent un nombre accru de cellules soumises à l’instabilité génétique. Dans notre étude, le Ki67 était surexprimé (50-80% de cellules positives) dans 10 cas, sans différence statistique entre les zones carcinomateuses et sarcomateuses. Cette absence de différence dans l’expression de l’antigène entre les zones épithéliales et sarcomateuses est cohérente avec d’autres études ; soutenant ainsi que l’histogenèse de cette tumeur est probablement issue d’un seul clone malin pluripotentiel avec une différenciation histologique divergente .
Les mutations dans le gène p53 (suppresseur de tumeur et gatekeeper) restent l’une des lésions génétiques les plus courantes trouvées dans les cancers humains. Cela se produit à la fois dans les éléments carcinomateux et sarcomateux du MMMT utérin . Ces mutations entraînent une expression anormale de la protéine, avec une accumulation intracellulaire accrue en raison d’une demi-vie plus longue qui est facilement détectée par des méthodes immunohistochimiques . Dans notre série, la surexpression de p53 (70-95%) était négative dans 8 cas et positive dans 15 cas, principalement dans les régions sarcomateuses comme le montre la Figure 1D. La durée moyenne de survie dans les cas positifs pour p53 était de 3,56 ans, contre 8,94 ans dans les cas négatifs. La cohorte des cas positifs était également majoritairement plus âgée (71-90 ans). Bien que les cas d’expression positive de p53 dans notre étude ne soient pas statistiquement significatifs en ce qui concerne la survie au-delà de deux ans, il est intéressant de noter que les cas négatifs de p53 étaient associés à un meilleur résultat clinique. La surexpression de p53 a été liée à une diminution de la survie dans plusieurs autres tumeurs malignes. Il s’agit notamment des sarcomes des tissus mous humains et de certains cas de carcinomes mammaires, pulmonaires et colorectaux. Ces tendances suggèrent clairement que p53 peut jouer un rôle clé dans l’évolution en plusieurs étapes de la progression de la maladie dans le MMMT ; cependant, il est supposé, comme dans le carcinosarcome pulmonaire, qu’il s’agit d’un événement tardif dans la progression de la maladie, ce qui entraîne une meilleure survie dans les cas qui n’ont pas encore acquis le défaut. Dans ce contexte, d’autres études d’analyse des mutations de p53 par PCR-SSCP avec séquençage permettront de confirmer ces tendances observées.
Au centre de la machinerie protéique de régulation du cycle cellulaire se trouve une famille de sérine-thréonine kinases, les cyclin dependent kinases (CDK). Ces kinases sont activées par les cyclines D et E et inactivées par les inhibiteurs de CDK (CDKI), notamment : p27, p16 et p21.
p16 inhibe spécifiquement le complexe cycline D1-CDK4/6 et forme, avec le principal substrat, le produit du gène du rétinoblastome (pRb), qui est la plus importante voie de régulation impliquée dans la transition G1/S . L’expression fréquente de p16 dans les tumeurs primaires suggère que la protéine p16 est impliquée dans le développement de ces lésions. La prolifération incontrôlée des cellules tumorales est fréquente dans les cellules tumorales, la progression d’une cellule normale vers une cellule tumorale transformée impliquant de nombreux événements génétiques qui incluent les points de contrôle de la machinerie du cycle cellulaire. On pense que la surexpression de p16 est le résultat d’une mutation du produit du gène p16 et/ou d’une accumulation due à une diminution du renouvellement de la protéine. La surexpression de p16 dans les régions carcinomateuses du MMMT (Figure 1E) avec une expression inverse de p21 dans ces régions dénote une upregulation de p16. Cette dernière est également soutenue par une absence d’expression de la cycline D1 dans la majorité des cellules tumorales avec une expression focale uniquement dans les éléments carcinomateux (Figure 1F). Ceci soutient la théorie d’une voie de régulation endommagée dans laquelle la P16 inhibe principalement les activités kinases associées à la cycline D1. La p16 pourrait également médier l’inhibition de la croissance par contact et ainsi être responsable du pouvoir invasif du néoplasme. Il est intéressant de noter que de nombreuses métastases initiales dans les MMMT sont entièrement constituées d’éléments carcinomateux, ce qui appuie la théorie selon laquelle la composante carcinomateuse est peut-être responsable de l’agressivité biologique initiale de la tumeur. Ce changement dans le temps est également rapporté dans la littérature comme une perte de p16 dans certains cas de MMMT lorsqu’ils ont récidivé . Dans les cas de notre étude 46,2% des sujets qui ont survécu 2 ans avaient une surexpression positive de p16 en contraste avec une expression plus faible dans 10% des cas avec moins de deux ans de survie.
La mort cellulaire joue un rôle important dans l’homéostasie tissulaire normale dans laquelle l’équilibre fini entre les productions de nouvelles cellules causées par la division cellulaire est compensé par la perte de cellules dans les tissus capables de renouvellement cellulaire. Les cellules qui succombent à ce mécanisme de mort cellulaire subissent des changements morphologiques et biochimiques caractéristiques que l’on appelle apoptose. L’apoptose est l’un des aspects du comportement des cellules de mammifères, qui revêt une importance centrale dans la croissance et le développement et joue un rôle clé dans la tumoro-oncogenèse. Les trois caractéristiques clés de l’apoptose et de la survie cellulaire sont liées à l’incitation des voies de transduction des signaux de la famille des gènes bcl-2 et de la famille des protéases ICE. Ces composants interagissent avec d’autres gènes liés au cycle cellulaire tels que p53. Le rôle central des gènes de la famille Bcl-2 dans la régulation de l’apoptose a été démontré de manière convaincante. L’interaction des protéines de la famille Bcl-2 est considérée comme relevant de deux mécanismes : a) au moins deux rhéostats – le rapport Bcl-2/Bax et le rapport Bcl-xL/Bcl-xs et b) un complexe quaternaire impliquant une protéine anti-apoptotique, une protéine pro-apoptotique, une caspase et une protéine équivalente à Apf-1. La sensibilité à l’apoptose est probablement déterminée par le rapport entre les régulateurs positifs (Bak, Bax, Bcl-xs) et les régulateurs négatifs (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 et A1). Le rôle et la contribution de chacun de ces facteurs sont susceptibles d’être spécifiques aux différentes cellules et tissus. La fonction de la protéine Bcl-2 dépend d’une modification post-traductionnelle, spécifiquement la phosphorylation des résidus sérine/thréonine.
Par conséquent, la simple surexpression de la protéine ne fournit pas une information complète. De plus, la constatation que Bcl-2 n’est pas exprimée dans une variété de tumeurs indique que d’autres facteurs de modulation de l’apoptose, en particulier Bcl-xL/Bcl-xs, peuvent jouer un rôle . Compte tenu des interactions dimériques des protéines de la famille Bcl-2 et de leur interaction avec d’autres régulateurs de l’apoptose, il est peu probable que l’évaluation d’une seule protéine permette de comprendre la régulation de l’apoptose. La dérégulation des voies biochimiques qui contrôlent la mort cellulaire physiologique peut contribuer à l’expansion des cellules néoplasiques en empêchant ou en retardant la mort cellulaire normale. L’un des régulateurs critiques de l’apoptose est la protéine codée par le gène Bcl-2 . Bien que le mécanisme biochimique exact de Bcl-2 reste énigmatique, la protéine Bcl-2 semble contrôler une étape distale dans la voie commune finale de la mort cellulaire apoptotique. Récemment, une famille de gènes a été identifiée dont les protéines codées partagent une homologie de séquence d’acides aminés avec Bcl-2. Certains de ces gènes fonctionnent comme des bloqueurs de la mort cellulaire, tandis que d’autres favorisent l’apoptose. Parmi cette famille multigénique, la protéine codée par le gène Bax est apparue comme un régulateur central. La protéine Bax est un promoteur de la mort cellulaire, tandis que d’autres, comme Bcl-x et Mcl-1, fonctionnent comme des suppresseurs de la mort cellulaire. En outre, il a été proposé que la sensibilité relative des cellules aux stimuli apoptotiques soit régie par le ratio Bax : Bcl-2 et d’autres protéines antiapoptotiques de la famille Bcl-2 . Les expériences de transfert de gènes indiquent que Bax est un régulateur et non un effecteur de la voie de la mort cellulaire programmée. Par conséquent, il devrait être possible d’induire l’apoptose même en l’absence de Bax, à condition que le stimulus d’apoptose soit suffisamment puissant. Puisque Bcl-2 peut abroger l’apoptose promue par Bax, il est possible que ce soit Bax qui régule principalement le seuil de perte de l’apoptose. On sait que P53 régule l’expression de Bax, l’inactivation de p53 entraînant une réduction des niveaux de protéine Bax . Les mutations de Bax et la résistance à l’apoptose ont été décrites dans l’estomac, le pancréas, l’endomètre, les hémopathies malignes et un sous-ensemble de cancers du côlon et du poumon, indiquant que les mutations inactivatrices de Bax peuvent jouer un rôle important dans la progression tumorale de ces cancers.
Dans notre étude, tous les cas ont démontré une expression diffuse des protéines Bax, Bad et Bak en contraste avec une expression faible ou négative de Mcl-1, MDM2 et Bcl-x. Ceci soutient l’existence d’une dysrégulation des protéines de l’apoptose dans ces lésions. Le mécanisme biochimique exact de ces voies de dysrégulation reste peu clair. L’expression de Mcl-1 n’était pas statistiquement significative en ce qui concerne les données de survie à deux ans ; cependant, Mcl-1 était exprimé dans une plus grande proportion de cas ayant survécu à deux ans. Cette constatation doit être étudiée de manière plus approfondie dans des échantillons plus importants.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de directives de traitement consensuelles liées à l’amélioration des résultats de survie. La rareté de cette tumeur limite le potentiel des grands essais cliniques . Néanmoins, la persistance d’un taux de mortalité élevé et d’un taux de récidive élevé sans amélioration significative de la survie des patients au cours des 40 dernières années exige l’attention et le temps des chercheurs dans une lutte pour améliorer les modalités de traitement et élargir la compréhension de la MMMT utérine.