Un nouveau traitement pour la calcification vasculaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique dépendante de la dialyse

Article, voir p 728

La maladie rénale chronique (MRC) touche >30 millions d’adultes aux États-Unis.1 Les patients atteints d’IRC, y compris ceux qui sont dialysés à long terme, présentent un risque disproportionné de maladie cardiovasculaire et de morbidité et mortalité associées par rapport à la population générale, et ce risque accru ne peut être entièrement pris en compte par les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels. Des recherches menées par mon groupe et d’autres ont montré que les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels tels que l’hypertension, le diabète sucré et le tabagisme ne permettent pas de prédire les événements cardiovasculaires chez les personnes atteintes d’IRC aussi bien que dans la population générale2.-Malheureusement, la prise en charge de ces risques traditionnels par l’abaissement de la pression artérielle, l’aspirine, les statines et d’autres interventions éprouvées chez les patients non atteints d’IRC pourrait avoir moins d’impact sur la réduction des événements cardiovasculaires chez les personnes atteintes d’IRC2-4 . L’un de ces facteurs de risque proposés et étudiés est un bilan positif net de calcium et de phosphate, qui entraînerait la formation d’hydroxyapatite et une accélération de la calcification vasculaire5,6. Même chez les jeunes adultes atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés, chez qui les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels ne sont pas encore apparents, la calcification vasculaire et la calcification des artères coronaires (CAC) sont très prévalentes et progressives et sont associées à une mortalité cardiovasculaire accrue.6

Les chélateurs du phosphate contenant du calcium, qui augmentent l’apport oral en calcium, peuvent accélérer la calcification vasculaire. Les données suggèrent qu’il y a moins de progression de la calcification vasculaire chez les patients atteints d’ESKD traités avec des chélateurs de phosphate non calciques tels que le sevelamer et le lanthanum par rapport aux chélateurs calciques7.-Dans un essai portant sur 200 participants dialysés randomisés entre les chélateurs calciques et le sevelamer, le score calcique absolu médian dans les artères coronaires et l’aorte a augmenté chez les participants traités par le calcium mais pas chez ceux traités par le sevelamer (artères coronaires, 36.6 contre 0, P = 0,03 ; aorte, 75,1 contre 0, respectivement, P = 0,01).7 De plus, par rapport aux liants contenant du calcium, le sevelamer était moins susceptible de provoquer une hypercalcémie et de faibles taux de parathormone.7 Il a également été démontré que le traitement avec un agent calcimimétique, le cinacalcet, qui est utilisé pour traiter l’hyperparathyroïdie secondaire dans l’IRC mais qui n’augmente pas les taux de calcium sérique, réduisait la progression de la calcification vasculaire chez les patients atteints d’ESKD.10 Après ces essais marquants, certaines données ont été obtenues pour suggérer que le bénéfice de telles interventions qui réduisent la CAC, un résultat de substitution, peut se traduire par un bénéfice en termes de mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints d’ESKD. Il est regrettable que la majorité du corpus de preuves n’ait pas clairement soutenu que les interventions qui ralentissent la progression de la calcification vasculaire améliorent le risque d’événements cardiovasculaires cliniquement pertinents dans cette population de patients.11-13

Est-il simplement trop tard pour intervenir, ou n’avons-nous pas encore identifié les bonnes cibles modifiables ? Dans ce numéro de Circulation, Raggi et ses collègues14 présentent les résultats de l’essai CaLIPSO, un essai de phase 2b en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez des patients atteints d’ESKD recevant une hémodialyse d’entretien et portant sur l’effet d’un inhibiteur de calcification, l’hexaphosphate de myo-inositol (SNF472), sur un critère principal de progression du volume logarithmique du CAC par rapport à la ligne de base après 52 semaines de traitement. Le SNF472 cible une nouvelle voie en inhibant sélectivement la formation et la croissance des cristaux d’hydroxyapatite, qui sont considérés comme la voie finale dans le développement de la calcification vasculaire. Il s’agit du premier essai randomisé multicentrique visant à tester l’efficacité et la sécurité de ce nouvel agent en double aveugle contre placebo.

Les participants adultes atteints d’ESKD et recevant une hémodialyse d’entretien pendant ≥6 mois ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir le médicament à faible dose (300 mg), le médicament à forte dose (600 mg) ou le placebo, en plus du traitement standard14. Il est à noter que ces participants présentaient un risque particulièrement élevé de maladie cardiovasculaire, étant donné qu’ils devaient présenter un CAC prévalent au début de l’étude, défini par un score de 100 à 3500 unités Agatston. En outre, les patients âgés de 18 à 54 ans n’étaient admissibles que s’ils avaient des antécédents de diabète sucré de type 1 ou 2. Le médicament était administré par perfusion trois fois par semaine pendant les traitements d’hémodialyse par la ligne d’hémodialyse. Les critères secondaires d’efficacité comprenaient le score du volume calcique dans la valve aortique et l’aorte thoracique et la proportion avec <15% de progression du score CAC. Les critères d’évaluation de la sécurité comprenaient un composite de résultats cardiovasculaires, de décès toutes causes confondues, d’événements indésirables et de changements de laboratoire par rapport aux valeurs de départ.

Dans cet essai inédit, bien conçu et bien mené, les auteurs montrent que le traitement par SNF472 dans le groupe à dose combinée par rapport au groupe placebo a atténué la progression de la CAC et de la calcification de la valve aortique. En outre, les effets indésirables étaient généralement bien équilibrés entre les groupes. Parmi les points forts de l’étude, on peut citer le fait que la randomisation a été réussie et que les groupes étaient généralement bien équilibrés en ce qui concerne le score CAC de départ, la proportion traitée par des chélateurs de phosphate contenant du calcium par rapport à celle traitée par des chélateurs de phosphate ne contenant pas de calcium, la vitamine D activée et les statines, ainsi que la présence de diabète sucré, de maladie coronarienne et d’insuffisance cardiaque. En outre, une analyse en intention de traiter modifiée appropriée a été utilisée pour l’évaluation de l’efficacité, dans laquelle tous les participants randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament et dont la CAC a été évaluée après la randomisation ont été inclus14. Le suivi a également été saisi et rapporté de manière exhaustive.

Malgré la conception rigoureuse, le taux d’attrition global était de 20 %, avec un taux de 15 %, 16 % et 29 % dans les groupes placebo, faible dose et forte dose, respectivement, et avec un taux d’attrition dans le bras à forte dose presque double de celui du bras placebo ou faible dose. Il ne semble pas que ce taux d’attrition global de 20 % ait été pris en compte dans le calcul de la taille de l’échantillon, car un échantillon de 270 personnes a été demandé, alors que le nombre disponible pour l’analyse modifiée en intention de traiter n’était que de 219. Cela peut avoir contribué à l’absence d’effet statistiquement significatif sur le score CAC Agatston, un critère d’évaluation secondaire. Une autre raison pourrait être que le traitement actif a été administré sur un fond de soins standard pour la gestion des dérèglements du métabolisme minéral dans l’ESKD, pour lequel ≈60% des patients étaient traités avec des chélateurs de phosphate non calcique tels que le sevelamer et le lanthanum, dont il a été démontré précédemment qu’ils atténuaient la CAC. Par conséquent, la contribution supplémentaire de SNF472 pourrait avoir été modeste. Malgré cela, les investigateurs ont trouvé une différence statistiquement significative dans le point final primaire déterminé a priori.

Cette différence statistiquement significative se traduit-elle par un effet cliniquement significatif ? Le changement moyen du score de volume CAC était plus faible pour le groupe SNF472 combiné par rapport au groupe placebo, 11 % (IC 95 %, 7-15) contre 20 % (IC 95 %, 14-26), respectivement (P=0,016). De plus, le SNF472 comparé au placebo a atténué la progression du volume calcique de la valve aortique, 14% (IC 95%, 5-24) contre 98% (IC 95%, 77-123), respectivement (P<0,001). Il n’y a pas eu d’effet statistiquement significatif pour la modification du score CAC Agatston ou du calcium dans l’aorte thoracique, ce qui remet en question le mécanisme physiopathologique par lequel ce médicament réduit la calcification vasculaire. Étant donné que les volumes médians de CAC au départ étaient élevés, de l’ordre de 600, une différence de 9 % dans le changement sur un an est-elle cliniquement significative et pertinente, et se traduira-t-elle par un avantage pour la diminution des événements cardiovasculaires graves dans cette population de patients ? Dans l’étude sur le sevelamer, la différence dans le pourcentage médian de changement du score coronarien était plus importante (5 % contre 25 % pour le sevelamer par rapport aux chélateurs calciques ; P=0,02),7 mais cet effet ne s’est pas traduit par une amélioration des événements cardiovasculaires.11-13

Il est important de noter que le médicament étudié a été administré de manière pratique par perfusion trois fois par semaine via les lignes d’hémodialyse pendant l’hémodialyse de routine. Ce mode d’administration est potentiellement utile pour la grande proportion de patients dialysés qui n’adhèrent pas aux chélateurs de phosphate par voie orale, généralement en raison de la lourdeur du traitement quotidien et de l’incidence élevée des effets indésirables gastro-intestinaux. Cependant, le médicament à l’étude a été administré dans le cadre d’un traitement standard pour le trouble phosphocalcique, de sorte que ≈90% des patients étaient traités par des chélateurs de phosphate. Par conséquent, on ne sait pas si le SNF472 aurait une efficacité de traitement s’il était utilisé seul chez les patients qui n’adhèrent pas aux chélateurs de phosphate par voie orale.

Cette étude novatrice de référence a montré une atténuation statistiquement significative de la CAC et de la calcification de la valve aortique chez les patients atteints d’ESKD traités par hémodialyse à long terme et recevant du SNF472 en plus d’un autre traitement standard ciblant le trouble du métabolisme minéral. En particulier, les implications cliniques du traitement par SNF472 sur l’atténuation de la calcification de la valve aortique dans une population à haut risque de calcification de la valve aortique avec sténose ou régurgitation aortique conséquente, mais moins susceptible de bénéficier de traitements interventionnels de la valve aortique, sont très encourageantes.7,14 Cependant, ce sont des résultats de substitution, et non des résultats cardiovasculaires durs, qui ont été étudiés. Bien que la calcification vasculaire soit associée à une mortalité cardiovasculaire accrue, les données permettant de savoir si sa présence ajoute une valeur prédictive supplémentaire à celle encourue par les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels ou si les interventions qui réduisent le CAC entraînent clairement une réduction des événements cardiovasculaires ne sont pas concluantes chez les patients atteints d’ESKD.

Certaines questions restent sans réponse et nous font réfléchir. Étant donné qu’il n’a pas encore été démontré que le ciblage de la calcification vasculaire améliore les résultats cardiovasculaires chez les patients atteints d’ESKD, la calcification est-elle simplement un marqueur de la maladie, et non une cible actionnable, dans cette population de patients ?2-4,15 Avons-nous besoin d’études plus importantes avec plus d’événements pour montrer un bénéfice en termes d’événements cardiovasculaires pour les interventions ciblant la calcification ? Ou est-il simplement trop tard pour intervenir dans le cadre de l’ESKD ? De futurs essais de plus grande envergure examinant des points finaux durs sont impératifs chez les patients présentant des stades précoces de l’IRC afin de déterminer si le fait de cibler les facteurs de risque proathérogènes non traditionnels responsables des lésions artérielles et de la calcification se traduirait par un bénéfice en termes de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire dans cette population de patients vulnérables15.

Notes de bas de page

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