Abstract
La démence rapidement progressive est une description clinique curieuse et insaisissable d’un schéma de déficits cognitifs qui progresse plus rapidement que les syndromes démentiels typiques. Le diagnostic différentiel et le bilan clinique de la démence rapidement progressive sont assez étendus et impliquent la recherche de causes infectieuses, inflammatoires, auto-immunes, néoplasiques, métaboliques et neurodégénératives. Nous présentons le cas d’une personne de 76 ans, auparavant très fonctionnelle, qui a présenté une démence rapidement progressive depuis six mois. Ses symptômes les plus importants étaient des troubles cognitifs, une aphasie, des hallucinations visuelles et une ataxie. Après une batterie complète de tests à l’hôpital, le diagnostic différentiel est resté celui d’une probable MCJ ou d’une encéphalite auto-immune. Son état clinique s’est détérioré et a évolué vers un mutisme akinétique et une myoclonie. Il est décédé 8 semaines après sa présentation initiale à l’hôpital, et l’autopsie a confirmé le diagnostic de MCJ sporadique. Nous utilisons ce cas illustratif comme cadre pour discuter des considérations cliniques et diagnostiques dans le bilan de la démence à progression rapide. Nous discutons également plus en détail de la MCJ et de l’encéphalite auto-immune, les deux principales possibilités de diagnostic chez notre patient.
1. Cas
Un homme de 76 ans, professeur de linguistique, a été adressé au service de médecine interne générale par la médecine d’urgence pour une histoire de confusion qui s’aggravait depuis deux semaines. Il était indépendant pour ses activités de la vie quotidienne (AVQ) et ses activités instrumentales de la vie quotidienne (AIVQ) lors de la consultation initiale il y a 6 mois. La famille a évoqué un déclin cognitif qui a commencé par des problèmes de mémoire, des difficultés à trouver les mots et une démarche instable. Elle a également mentionné des antécédents d’agitation et d’hallucinations nocturnes. Au cours des deux semaines précédant sa visite aux urgences, ses symptômes ont progressé à un rythme encore plus rapide : il était trop faible pour se déplacer et souffrait d’une nouvelle incontinence d’urine et de selles. Jusqu’à l’aggravation de ses déficits cognitifs, il travaillait encore comme professeur de linguistique au niveau postsecondaire.
Ses antécédents médicaux étaient significatifs : maladie coronarienne, hypertension, diabète de type 2, asthme et hyperplasie bénigne de la prostate. Il n’y avait pas d’antécédents personnels ou familiaux de tumeur maligne ou de démence. Il n’avait jamais subi de dépistage de tumeurs malignes. Il n’avait pas d’antécédents de chasse ou de consommation de viande de gibier. Ses médicaments comprenaient l’AAS, le candésartan, l’hydrochlorothiazide, la metformine, le glimépiride, des suppléments de fer, des multivitamines et des gouttes ophtalmiques de timolol. Il ne prenait pas de médicaments en vente libre, de drogues illicites ou d’alcool. À l’examen, ses signes vitaux étaient stables. Ses muqueuses étaient sèches et sa JVP était plate. Ses examens cardiaques, respiratoires et abdominaux étaient sans particularité. Son examen neurologique a révélé une légère paralysie du regard vers le haut et une hypertonie dépendant de la vélocité dans les extrémités supérieures. Il n’y avait pas de fasciculations ou de myoclonies. Les réflexes et la sensation étaient intacts.
Son taux de globules blancs était de 2,7 × 109 (normal 3,5-10,5), son hémoglobine était de 134 g/L et ses plaquettes de 196 × 109. Les électrolytes et les électrolytes étendus étaient dans les limites normales, à l’exception du sodium qui était de 125 mmol/L (normal 136-145). Les LTF et la bilirubine étaient dans les limites normales, et la TSH était de 2,35 (normale), et le niveau de B12 était de 278 pmol/L (normal). Les sérologies syphilis et VIH étaient toutes deux négatives, de même que l’anticorps antinucléaire (ANA). Une IRM pondérée en fonction de la diffusion a montré une perte de volume parenchymateuse diffuse, importante pour l’âge, et des changements microangiopathiques légers. Son EEG était anormal mais non spécifique, avec des périodes irrégulières d’activité thêta de 6-7 Hz, entremêlées de courts rythmes delta de 2-4 Hz, plus importants dans les régions frontales. Il n’y avait pas d’activité alpha ni de caractéristiques épileptiformes, focales ou de latéralisation évidentes. Le LCR a montré un nombre de cellules nucléées de 6 (normal 0-5), un glucose normal, et une protéine légèrement élevée à 0,55 g/L (normal 0,15-0,45 g/L). Des bandes oligoclonales n’ont pas été détectées dans le LCR. Le LCR était négatif pour la protéine tau et la protéine 14-3-3, mais positif pour la conversion induite par le tremblement du point final (EP-QuIC) au Laboratoire national de microbiologie de Winnipeg. Le panel d’anticorps paranéoplasiques (anti-hu, ri, yo, ma2, cv2 et amphiphysine) (mitogène) était négatif.
Il a développé une myoclonie et un mutisme, et il a été renvoyé dans un établissement de soins palliatifs. Il est décédé 8 semaines après sa présentation initiale aux urgences. L’autopsie post-mortem du cerveau a démontré une microspongiose, une perte neuronale et une gliose dans le cortex, l’hippocampe, les ganglions de la base et le cervelet, ce qui correspond à la sMCJ.
2. Démence rapidement progressive
Il n’y a pas de définition de cas actuellement acceptée pour ce qui constitue une démence rapidement progressive. Certains auteurs suggèrent qu’une démence qui se manifeste et progresse dans les 2 ans devrait être considérée comme ayant une évolution rapidement progressive , tandis que d’autres soutiennent que les déficits cognitifs qui suivent une évolution plus rapide que la démence typique d’Alzheimer ou la démence vasculaire devraient faire suspecter un syndrome de démence rapide . Le diagnostic différentiel de la démence rapidement progressive est assez étendu et comprend des étiologies de maladies infectieuses, inflammatoires, auto-immunes, néoplasiques, métaboliques et neurodégénératives.
L’évaluation clinique d’une suspicion de syndrome de démence rapidement progressive doit commencer par une anamnèse approfondie du patient axée sur l’élucidation des premiers symptômes neurologiques et l’établissement d’une chronologie précise incluant les nouveaux déficits .
Les cliniciens doivent également s’enquérir des médicaments, en particulier des anticholinergiques et des benzodiazépines, ainsi que de la consommation de drogues illicites et d’alcool . Il est impératif d’obtenir des antécédents collatéraux auprès des amis et de la famille, ainsi qu’un examen des systèmes axé sur les autres systèmes organiques affectés . L’examen physique doit se concentrer sur l’identification d’un dysfonctionnement autonome, de signes extrapyramidaux, de fasciculations et de myoclonies et sur l’identification de stigmates de maladies métaboliques et néoplasiques .
Il existe une pléthore de tests diagnostiques qui peuvent être inclus dans le bilan d’un syndrome de démence à progression rapide. La sélection et le calendrier des tests auxiliaires doivent être effectués de manière judicieuse et progressive. Le délire et les encéphalopathies infectieuses et métaboliques doivent être les cibles des premiers examens. Les niveaux suivants de tests doivent rechercher des étiologies auto-immunes et neurodégénératives. Enfin, les tests peuvent être étendus pour rechercher des présentations rares et peu communes d’entités pathologiques, y compris des infections atypiques, en fonction des éléments des antécédents et des expositions des patients ainsi que des résultats anormaux des étapes précédentes de l’investigation .
Les investigations doivent commencer par des tests de laboratoire et d’imagerie de routine visant à identifier les conditions communes et réversibles . Une numération globulaire complète, des électrolytes, des électrolytes étendus, de la B12, de la TSH, une analyse d’urine, des cultures sanguines et urinaires, une radiographie pulmonaire et un scanner de la tête doivent être demandés d’emblée dans l’évaluation d’un patient présentant une possible démence à évolution rapide afin d’aider à distinguer la démence du délire . Une ponction lombaire doit être effectuée et le LCR doit être envoyé pour une numération cellulaire, une bactériologie et une analyse biochimique pour évaluer la méningite. Le LCR doit également être envoyé pour le dosage de la 14-3-3, des protéines tau et de l’EP-QuIC (end-point quaking test) afin d’évaluer la possibilité d’une MCJ ou d’une maladie du prion. Une IRM cérébrale avec séquence FLAIR est utile pour évaluer les causes auto-immunes, neurodégénératives et néoplasiques de la démence rapidement progressive. Des panels d’anticorps paranéoplasiques et auto-immuns doivent également être testés. Un électroencéphalogramme (EEG) est utile pour évaluer les maladies à prions et neurodégénératives .
3. Maladie de Creutzfeldt-Jakob
Les maladies à prions humaines sont assez rares avec une incidence mondiale de 0,5 à 1 cas par million de personnes . Il existe des sous-types génétiques, acquis et sporadiques de maladies à prions . Les formes génétiques des maladies à prions sont l’insomnie familiale fatale et la maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker. Les maladies à prions acquises comprennent le kuru, la maladie iatrogène et la variante de la MCJ . La MCJ sporadique est la plus fréquente et représente 85 à 90 % de toutes les maladies à prion humaines .
La MCJ peut se présenter avec un déclin cognitif rapide, des troubles de la démarche et des troubles visuels et comportementaux et peut évoluer vers une myoclonie et un mutisme akinétique . La MCJ se manifeste généralement au cours de la sixième ou de la septième décennie de la vie ; les cas se présentant avant l’âge de 30 ans ou après l’âge de 80 ans sont extrêmement rares. La MCJ touche autant les hommes que les femmes. La MCJ évolue rapidement et est toujours mortelle. La survie médiane dans la sMCJ est de 5 mois, et 90 % des patients meurent dans l’année qui suit .
Comme la MCJ est relativement peu courante et peu familière à la plupart des cliniciens, le diagnostic est difficile et la MCJ est souvent mal diagnostiquée. La MCJ est causée par des prions qui sont des particules protéiques pseudo-infectieuses et autopropagatives qui provoquent une agrégation, des changements spongiformes et une perte neuronale . Le diagnostic définitif de la MCJ est posé par l’analyse histpathologique du tissu cérébral obtenu par biopsie cérébrale ou, plus souvent, par autopsie. Les modalités diagnostiques complémentaires qui peuvent étayer le diagnostic de la MCJ comprennent l’EEG, l’IRM, le LCR 14-3-3 et l’EP-QuIC. La MCJ précoce peut se manifester par un ralentissement non spécifique à l’EEG, tandis que les complexes d’ondes aiguës périodiques triphasiques caractéristiques peuvent apparaître plus tard dans l’évolution de la maladie. La sensibilité et la spécificité de l’EEG pour détecter la MCJ sont respectivement de 50 à 66 % et de 74 à 91 %. Le signe pulvinaire à l’IRM correspond à des hyperintensités FLAIR bilatérales dans les noyaux pulvinaires et thalamiques et peut être observé dans les variantes et les cas sporadiques de la MCJ. L’IRM est sensible à 91 % et spécifique à 95 % pour la MCJ. Les protéines 14-3-3 et tau dans le LCR sont sensibles aux lésions neuronales, mais elles ne sont pas spécifiques de la MCJ. EP-QuIC est un test validé empiriquement qui utilise les propriétés intrinsèques de la protéine prion associée à la maladie dans le LCR des patients pour provoquer un mauvais repliement et une agrégation de la protéine prion recombinante. Les agrégats de protéines interagissent avec un colorant, ce qui entraîne des modifications détectables de son profil de fluorescence. EP-QuIC est sensible à 80-90% et spécifique à 99-100% pour le diagnostic de la maladie à prion .
Un diagnostic de MCJ probable nécessite une démence rapidement progressive et deux des quatre symptômes suivants : myoclonie, symptômes visuels ou cérébelleux, symptômes pyramidaux/extrapyramidaux ou mutisme akinétique et un résultat positif à un test de soutien (EEG, 14-3-3 ou IRM) . L’EP-QuIC est un test de diagnostic plus récent, et il n’est pas encore inclus dans les critères de diagnostic de l’OMS pour la MCJ .
Tous les sous-types de MCJ sont progressifs et entraînent sans équivoque la mort. Hormis les traitements visant à contrôler les symptômes, il n’existe pas de thérapies efficaces permettant d’arrêter ou de contrecarrer la progression de la maladie . Malgré les possibilités limitées de traitement, l’établissement d’un diagnostic de maladie à prions est précieux. Dans la plupart des pays, la MCJ est une maladie à déclaration obligatoire qui est étudiée par les autorités de santé publique. Le diagnostic des variantes familiales de la maladie a des répercussions sur le dépistage génétique des membres de la famille. En ce qui concerne la prestation de soins directs aux patients, une fois le diagnostic de la MCJ posé, une trajectoire claire de la maladie est identifiée. Les patients et leurs familles devraient être orientés vers des médecins formés à la prestation de soins palliatifs pour les aider à faire la transition vers les soins palliatifs .
4. Encéphalite auto-immune
L’encéphalite auto-immune est une étiologie importante de la maladie qui est incluse dans le diagnostic différentiel de la démence à progression rapide. La présentation initiale de l’encéphalite auto-immune est très variable et dépend de l’anticorps coupable et de l’entité pathologique associée. Les manifestations psychiatriques et le déclin cognitif sont les symptômes initiaux les plus fréquemment observés dans l’encéphalite auto-immune. Il existe plusieurs sous-groupes d’encéphalite auto-immune : l’encéphalite paranéoplasique classique, les maladies associées aux auto-anticorps contre les canaux ioniques, les maladies associées aux auto-anticorps contre les protéines synaptiques intracellulaires, et enfin, les encéphalites auto-immunes dans lesquelles les antigènes ne sont pas clairement définis .
Les anticorps auto-immuns contre les épitopes extracellulaires des canaux ioniques sont intrinsèquement pathologiques ; outre le déclin cognitif, ils peuvent également entraîner des manifestations cliniques uniques . L’encéphalite limbique anti-gliome inactivé 1 (LGI1) riche en leucine est causée par des anticorps contre l’élément LGI1 du complexe du canal potassique voltage-dépendant (VGKC) . L’encéphalite LGI1 se manifeste par des crises d’épilepsie, une dysautonomie et une hyponatrémie secondaire au SIADH . La psychose ouverte et le dysfonctionnement autonome sont des caractéristiques de l’encéphalite à récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) ; elle est associée au tératome ovarien et au cancer des testicules .
Contrairement aux anticorps auto-immuns contre les canaux ioniques, les anticorps paranéoplasiques ne sont pas en eux-mêmes pathologiques. Les symptômes neuropsychiatriques, y compris l’anxiété et les hallucinations avec une évolution fluctuante, ont tendance à être présents dans l’encéphalite paranéoplasique . Les anticorps paranéoplasiques précèdent souvent le diagnostic de la tumeur maligne sous-jacente, parfois d’un an ou plus .
L’encéphalite auto-immune GAD65 (acide glutamique décarboxylase) est un exemple de maladie associée à des auto-anticorps contre une protéine synaptique intracellulaire . L’encéphalite à GAD65 se manifeste par le syndrome de la personne raide, une rigidité progressive et une myoclonie des muscles tronculaires . Il est intéressant de noter que la maladie de GAD65 est également associée à une épilepsie résistante au traitement et à une nouvelle apparition du diabète de type 1 .
Contrairement à la MCJ, qui présente généralement une biochimie du LCR fade, le LCR dans l’encéphalite auto-immune montre habituellement une pléiocytose lymphocytaire, avec une protéine élevée, et la présence occasionnelle de bandes oligoclonales . L’EEG et l’IRM sont beaucoup moins utiles pour établir un diagnostic d’encéphalite auto-immune que pour la MCJ. L’IRM est souvent normale dans les cas d’encéphalite auto-immune et ne peut exclure ce diagnostic. L’EEG est utile pour surveiller l’activité convulsive associée à certaines formes d’encéphalite auto-immune ; des résultats EEG spécifiques peuvent être observés dans l’encéphalite NMDAR et l’encéphalite limbique LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated). L’histopathologie n’est ni pratique ni spécifique pour l’encéphalite auto-immune .
L’encéphalite auto-immune reste un élément diagnostique important dans l’évaluation de la démence à évolution rapide, car elle est traitable et potentiellement réversible. La plupart des encéphalites auto-immunes ont tendance à répondre aux stéroïdes, généralement prescrits sous forme de solumédrol 1 g IV par jour pendant 3 à 5 jours, suivis d’une diminution progressive . Le traitement par échange plasmatique et l’immunoglobuline intraveineuse (IVIG) peuvent également être envisagés, principalement en cas d’encéphalite auto-immune confirmée ou suspectée qui ne répond pas aux stéroïdes seuls. Le traitement de deuxième intention de l’encéphalite auto-immune comprend le rituximab et le cyclophosphamide . À noter que l’encéphalite paranéoplasique ne répond généralement pas aux stéroïdes ou au plex, mais peut s’améliorer avec le traitement de la tumeur maligne associée .
5. Conclusion
La démence à progression rapide est un scénario clinique intéressant avec une multitude de possibilités de diagnostic. Elle nécessite une évaluation clinique approfondie et un bilan diagnostique, qui doit se concentrer sur la recherche de conditions réversibles et traitables. La MCJ et l’encéphalite auto-immune sont incluses dans le diagnostic différentiel de la démence à progression rapide. Ces deux entités pathologiques peuvent se présenter de manière assez similaire ; toutefois, elles diffèrent radicalement dans leur trajectoire clinique et leur pronostic. L’encéphalite auto-immune présente des symptômes neuropsychiatriques, et elle répond très bien au traitement par stéroïdes, alors que la MCJ présente un déclin cognitif, des symptômes extrapyramidaux et des troubles de la marche, ainsi que des myoclonies ; elle est uniformément mortelle, généralement dans les 12 mois suivant l’apparition des symptômes.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.
Contributions des auteurs
Parmvir Parmar et Daniel Kobewka ont prodigué des soins aux patients et ont rédigé, revu et préparé la soumission du manuscrit avec Curtis L. Cooper.
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