Erstmals beschrieben und identifiziert
Vorfälle von übermäßigen oder abnormalen Blutungen wurden erstmals vor Hunderten von Jahren aufgezeichnet. Der Talmud, eine Sammlung von jüdischen rabbinischen Schriften über Gesetze und Traditionen, aus dem 2. Jahrhundert n. Chr., besagt, dass kleine Jungen nicht beschnitten werden müssen, wenn zwei ihrer Brüder zuvor an der Prozedur gestorben sind. Im Neuen Testament der Bibel wird eine Frau erwähnt, die 12 Jahre lang geblutet hatte, bevor sie den Saum des Gewandes von Jesus berührte und dadurch geheilt wurde. Abulcasis oder Abu Khasim, ein arabischer Arzt aus dem 10. Jahrhundert, beschrieb Familien, deren männliche Verwandte nach einem Trauma an unkontrollierten Blutungen starben.
Im Jahr 1803 veröffentlichte John Conrad Otto, ein Arzt aus Philadelphia, als erster einen Artikel, in dem er erkannte, dass eine hämorrhagische Blutungsstörung vor allem Männer betraf und in bestimmten Familien vorkam. Er verfolgte die Krankheit bis zu einer weiblichen Vorfahrin zurück, die 1720 in Plymouth, New Hampshire, lebte. Otto nannte die Männer „Bleeders“. 1813 veröffentlichte John Hay einen Artikel im New England Journal of Medicine, in dem er vorschlug, dass betroffene Männer das Merkmal für eine Blutungsstörung an ihre nicht betroffenen Töchter weitergeben könnten. 1828 prägten Friedrich Hopff, Student an der Universität Zürich, und sein Professor Dr. Schonlein den Begriff „Hämorrhaphilie“ für die Erkrankung, die später in „Hämophilie“ abgekürzt wurde.
1926 veröffentlichte der finnische Arzt Erik von Willebrand eine Arbeit, in der er die sogenannte „Pseudohämophilie“ beschrieb, eine Blutungsstörung, die Männer und Frauen gleichermaßen betrifft. Sie wurde später als von-Willebrand-Krankheit bezeichnet. 1957 stellten Inga Marie Nilsson und Forscher am Universitätskrankenhaus Malmö in Schweden fest, dass die VWD durch niedrige Werte oder einen Mangel an von-Willebrand-Faktor verursacht wird.
Im Jahr 1947 unterschied Dr. Alfredo Pavlovsky, ein Arzt in Buenos Aires, Argentinien, in seinem Labor zwei Arten von Hämophilie – A und B.
Der Mangel an Faktor I wurde erstmals 1920 beschrieben. Der Faktor-II- und der Faktor-V-Mangel wurden in den 1940er Jahren identifiziert. In den 1950er Jahren kam es zu einer explosionsartigen Zunahme der Arbeiten über seltene Faktormängel, als erstmals Mängel von FVII, X, XI und XII erkannt wurden. Im Jahr 1960 wurde der FXIII-Mangel beschrieben.
Eine königliche Krankheit
Die Hämophilie wird manchmal auch als „königliche Krankheit“ bezeichnet, weil sie die königlichen Familien von England, Deutschland, Russland und Spanien im 19. und 20. Es wird angenommen, dass Königin Victoria von England, die von 1837 bis 1901 regierte, Trägerin der Hämophilie B oder des Faktor-IX-Mangels war. Sie gab das Merkmal an drei ihrer neun Kinder weiter. Ihr Sohn Leopold starb an einer Blutung nach einem Sturz, als er 30 Jahre alt war. Ihre Töchter Alice und Beatrice vererbten es an mehrere ihrer Kinder. Alices Tochter Alix heiratete Zar Nikolaus von Russland, dessen Sohn Alexej an Hämophilie litt. Die Verstrickung der Familie mit Rasputin, dem russischen Mystiker, und ihr Tod während der bolschewistischen Revolution wurden in mehreren Büchern und Filmen festgehalten. Hämophilie wurde durch verschiedene Mitglieder der königlichen Familie für drei Generationen nach Victoria weitergegeben und verschwand dann.
Die Durchbrüche in der Behandlung
In den frühen 1900er Jahren gab es keine Möglichkeit, Blut zu speichern. Menschen mit Hämophilie, die eine Transfusion benötigten, erhielten typischerweise frisches Vollblut von einem Familienmitglied. Die Lebenserwartung lag bei 13 Jahren.
Im Jahr 1901 listete der US Surgeon General’s Catalogue Kalk, inhalierten Sauerstoff und die Verwendung von Schilddrüse oder Knochenmark sowie Wasserstoffperoxid oder Gelatine als Behandlungsmöglichkeiten für Hämophilie auf. In den 1930er Jahren wurde entdeckt, dass die Verdünnung bestimmter Schlangengifte die Gerinnung des Blutes bewirkte. Diese Behandlung wurde bei Patienten mit Hämophilie eingesetzt.
Bereits 1926 enthielt der Katalog des US Surgeon General einen ganzen Abschnitt über die Verwendung von Bluttransfusionen, um fehlende Gerinnungsfaktoren zu ersetzen. Die Ärzte entdeckten, dass die Patienten gut auf Infusionen mit Plasma ansprachen, wenn sie sofort nach spontanen Gelenk- und Muskelblutungen verabreicht wurden.
Im Jahr 1937 veröffentlichten die Harvard-Ärzte Arthur Patek und FHL Taylor eine Arbeit, in der sie das im Plasma enthaltene Anti-Hämophilie-Globulin beschrieben. Es konnte die Gerinnungszeit bei Patienten mit Hämophilie verringern.
In den späten 1950er und frühen 1960er Jahren wurde gefrorenes Frischplasma bei Patienten im Krankenhaus transfundiert. Allerdings enthielt jeder Beutel des Plasmas so wenig des notwendigen Gerinnungsfaktors, dass riesige Mengen davon verabreicht werden mussten. Viele Kinder erlitten schwere Gelenkblutungen, die zu Lähmungen führten. Intrakranielle Blutungen konnten tödlich sein. Bis 1960 betrug die Lebenserwartung eines Menschen mit schwerer Hämophilie weniger als 20 Jahre.
Eine Arbeit des britischen Hämatologen Robert Macfarlane, die 1964 in der Zeitschrift Nature erschien, beschrieb den Gerinnungsprozess im Detail. Das Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren bei der Blutgerinnung wurde als „Gerinnungskaskade“ bezeichnet.
Im Jahr 1965 veröffentlichte Dr. Judith Graham Pool, eine Forscherin an der Stanford University, eine Arbeit über Kryopräzipitat. In einem großen Durchbruch entdeckte sie, dass das Präzipitat, das beim Auftauen des Plasmas zurückbleibt, reich an Faktor VIII ist. Da Kryopräzipitat eine beträchtliche Menge an Faktor in einem kleineren Volumen enthielt, konnte es zur Kontrolle schwerer Blutungen infundiert werden. Blutbanken konnten die Komponente herstellen und lagern, wodurch Notfalloperationen und elektive Eingriffe für Hämophilie-Patienten viel handhabbarer wurden.
In den 1970er Jahren wurden gefriergetrocknete, pulverförmige Konzentrate mit Faktor VIII und IX verfügbar. Faktorkonzentrate revolutionierten die Hämophilieversorgung, da sie zu Hause gelagert werden konnten und es den Patienten ermöglichten, sich die Faktorprodukte „selbst zu infundieren“, was die Fahrten ins Krankenhaus zur Behandlung erleichterte.
Bis Mitte der 1980er Jahre wurde bestätigt, dass HIV/AIDS durch den Gebrauch von Blut und Blutprodukten, wie sie zur Behandlung der Hämophilie verwendet werden, übertragen werden kann. Etwa die Hälfte der Menschen mit Hämophilie in den USA wurde schließlich durch kontaminierte Blutprodukte mit HIV infiziert; Tausende starben. Der überwältigende Einfluss von HIV auf die Gemeinschaft der Blutungsstörungen war bis in die nächsten Jahrzehnte zu spüren.
Das Hepatitis-C-Virus (HCV) wurde ebenfalls durch kontaminierte Faktorprodukte übertragen, die aus dem Blut von Hunderttausenden von Spendern gewonnen wurden. Bevor man 1992 begann, auf HCV zu testen, hatten sich schätzungsweise 44 % aller Menschen mit Hämophilie damit infiziert. Mit dem Aufkommen ausgefeilterer Screening-Methoden und Reinigungstechniken ist das Risiko, sich durch Faktorprodukte mit HCV zu infizieren, praktisch gleich null.
Die Behandlung der Hämophilie und anderer Blutungsstörungen hat sich in den 1990er Jahren weiterentwickelt. Faktorprodukte wurden sicherer, da strengere Screening-Methoden eingeführt und fortschrittliche Methoden zur Virusinaktivierung eingesetzt wurden. Darüber hinaus wurden synthetische (nicht aus Plasma gewonnene) Faktorprodukte mit Hilfe rekombinanter Technologien hergestellt. Im Jahr 1992 wurde das erste rekombinante Faktor-VIII-Produkt von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Im Jahr 1997 erhielt das erste rekombinante Faktor IX-Produkt die FDA-Zulassung. Weitere synthetische Medikamente, wie Desmopressinacetat (DDAVP), wurden zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Hämophilie A und der von-Willebrand-Krankheit eingeführt.
Ab 1995 wurde die Prophylaxe, eine vorbeugende Behandlung, die bei Kindern mit Hämophilie 2-3 Mal wöchentlich durchgeführt wird, immer häufiger eingesetzt. Seit der Einführung der Prophylaxe leben die meisten Kinder in der entwickelten Welt mit weniger Schmerzen und ohne die orthopädischen Schäden, die mit chronischen Blutungen einhergehen. Infolgedessen können sich die meisten Kinder, die in den USA mit Hämophilie geboren werden, heute auf ein langes, gesundes und aktives Leben freuen.
Einige Kinder entwickeln jedoch Hemmstoffe oder Antikörper gegen das infundierte Faktorprodukt. Die Entwicklung eines Bypasses im Jahr 1997 bot diesen Patienten ein alternatives Produkt, um Blutungen und Gelenkschäden zu stoppen.
Die frühen Jahre des 21. Jahrhunderts haben neue rekombinante Produkte hervorgebracht, die ohne menschliche oder tierische Plasmaderivate hergestellt werden, was das mögliche Risiko für allergische Reaktionen auf die Produkte oder Inhibitoren senkt? Neue, länger haltbare Produkte versprechen, die regelmäßige Infusionsrate von 2-3 Mal pro Woche auf einmal pro Woche oder sogar weniger zu senken.
Im Jahr 2013 wurden drei separate Gentherapie-Studien an Institutionen im ganzen Land begonnen. Sie testen die Verwendung von Viren als Vektor oder Vehikel, um Faktor-IX-Gene in die Leber von Patienten einzubringen und deren Hämophilie zu korrigieren. Da das Faktor-VIII-Gen größer und komplizierter zu handhaben ist, haben klinische Gentherapie-Studien für Patienten mit Hämophilie A noch nicht begonnen.
TIMELINE
1828 – Der Begriff „Hämorrhaphilie“ wird erstmals verwendet. Später verkürzt zu „Hämophilie“
1926 – Erik von Willebrand identifiziert eine Blutungsstörung, die später als von-Willebrand-Krankheit (VWD) bezeichnet wird
1940er Jahre – Vollbluttransfusionen werden im Krankenhaus verabreicht
1948 – National Hemophilia Foundation (NHF) wird als The Hemophilia Foundation, Inc. gegründet.
1952 – Forscher beschreiben das nun als Faktor IX bezeichnete Gerinnungsprotein
1954 – NHF gründet einen medizinischen Beirat, später Medical and Scientific Advisory Council (MASAC)
1955 – Erste Infusionen von Faktor VIII in Plasmaform
1957 – Forscher in Schweden identifizieren den von-Willebrand-Faktor als Ursache der VWD
1958 – Erste Anwendung der Prophylaxe für Hämophilie A
1964 – Dr. Judith Graham Pool entdeckt Kryopräzipitat
1968 – Erstes FVIII-Konzentrat verfügbar
1970er Jahre – Versuche zur Primärprophylaxe-Therapie beginnen
1970er Jahre – Gefriergetrocknete Faktorkonzentrate aus Plasma verfügbar
1977 – Desmopressin zur Behandlung von leichter Hämophilie und von Willebrand-Krankheit identifiziert
1980er Jahre – Faktor VIII, FIX- und von-Willebrand-Faktor-Gene geklont
1982 – CDC meldet erste AIDS-Fälle bei Menschen mit Hämophilie
1985 – Erste inaktivierte Faktorkonzentrate verfügbar
1992 – FDA genehmigt die ersten rekombinanten FVIII-Produkte
1995 – Prophylaxe wird zum Standard der Behandlung in den USA
1997 – FDA genehmigt die ersten rekombinanten FIX-Produkte
1998 – Erste Gentherapie-Studien am Menschen beginnen
2000er Jahre – FDA genehmigt erste rekombinante Faktorprodukte, die ohne menschliche oder tierische Plasmaderivate hergestellt werden
2009 – FDA genehmigt RiaSTAP zur Behandlung des Faktor-I-Mangels
2011 – FDA genehmigt Corifact zur Behandlung des Faktor-XIII-Mangels
2013 – Gentherapie-Studien laufen an drei Standorten in den USA