Félix Gallardo, ein ehemaliger Bundespolizist, begann für Drogenhändler zu arbeiten, indem er die Korruption von Staatsbeamten vermittelte. Seine Partner im Kartell, Rafael Caro Quintero und Ernesto Fonseca Carrillo, die zuvor in der kriminellen Organisation Avilés arbeiteten, übernahmen die Kontrolle über die Handelsrouten, nachdem Avilés in einer Schießerei mit MFJP-Polizisten getötet wurde. Es wird vermutet, dass Avilés von Fonseca, dem Schatzmeister der Bande, reingelegt wurde. Nach der Durchführung der „Operation Condor“ (spanisch: Operación Cóndor), einem mexikanischen Antidrogenprogramm, das in den 1970er Jahren durchgeführt wurde, um den Drogenfluss von Mexiko in die Vereinigten Staaten zu stoppen, gruppierten sich viele Drogenhändler aus dem Bundesstaat Sinaloa in Guadalajara, Jalisco, neu, um ihre Geschäfte fortzusetzen. Die Umgruppierung führte zur Bildung des Guadalajara-Kartells, was die Ursprünge der Gruppe grob auf die Jahre 1978 bis 1980 datieren würde. Dem Kartell gelang es schließlich, in den späten 1970er und 1980er Jahren fast den gesamten Rauschgifthandel in Mexiko zu kontrollieren.
Anfang der 1980er Jahre entstanden große Marihuana-Plantagen. Frühere Plantagen befanden sich meist in abgelegenen Bergregionen, wo sie schwer auszumachen waren und zur Bewässerung keine Brunnen gebohrt werden mussten. Die Erträge waren relativ gering, die Qualität schwankte, und der Transport war teuer. Diese neuen Plantagen wurden jedoch mit einer verbesserten Sorte von Marihuana besät, die ursprünglich von amerikanischen Cannabiszüchtern aus Kalifornien und Oregon entwickelt wurde. Diese neue Sorte wurde von den mexikanischen Züchtern als „Sinsemilla“ (was soviel wie „samenlos“ bedeutet) bezeichnet und markierte das erste Mal, dass der Anbau von Marihuana ohne Samen im großen Stil betrieben wurde. Diese leistungsfähigere, qualitativ hochwertigere Sorte brachte auf den nordamerikanischen Märkten viel höhere Preise. Es ist bekannt, dass kernloses Marihuana von weiblichen Cannabispflanzen stammt, die nicht von männlichen Pflanzen bestäubt wurden, so dass die Pflanze theoretisch mehr Energie in die Produktion psychoaktiver Cannabinoide wie THC stecken sollte, anstatt ihre Energie in die Produktion von Samen zu stecken.
Diese neuen Plantagen befanden sich in abgelegenen Wüstengebieten, wo der Transport viel billiger war, aber zusätzlich mit einigen neuen Problemen konfrontiert wurde. Die Produktion in der Wüste erforderte das Bohren von Brunnen für die Bewässerung, und Mexiko hatte strenge Gesetze für das Bohren von Brunnen, ein Problem, das schließlich durch massive Bestechung gelöst wurde. Es war auch einfacher, Plantagen in den kargen Wüsten zu erkennen; je größer die Farm, desto leichter zu erkennen. Mit dem Ende der alleinigen amerikanischen Überflüge als Teil des Ausrottungsprogramms erlaubten Geld und Einschüchterung jedoch, dass die Farmen dramatisch wuchsen, ohne dass sie von offizieller Seite bemerkt wurden.
Während des größten Teils der 1970er und frühen 1980er Jahre wurde ein Großteil des Kokains, das in die Vereinigten Staaten geschmuggelt wurde, von den kolumbianischen Drogenkartellen über Florida und das Karibische Meer gehandelt. Als jedoch Mitte der 1980er Jahre die Strafverfolgungsmaßnahmen in diesen Gebieten verstärkt wurden, verlagerten die kolumbianischen Drogenbosse ihre Aktivitäten nach Mexiko. Juan Matta-Ballesteros war die wichtigste Verbindung des Guadalajara-Kartells zu den kolumbianischen Kokain-Kartellen. Matta hatte ursprünglich Felix Gallardos Vorgänger, Alberto Sicilia-Falcon, mit Santiago Ocampo vom Cali-Kartell, einem der größten kolumbianischen Drogenkartelle, bekannt gemacht. Das Guadalajara-Kartell schaffte es, jeden Monat Kokain in tonnenschweren Lieferungen in die USA zu bringen. Die Schmuggler des Guadalajara-Kartells ließen sich für ihre Dienste nicht in bar bezahlen, sondern nahmen einen Anteil von 50 % des Kokains, das sie aus Kolumbien transportierten. Dies war extrem profitabel für sie, und einige schätzen, dass das Schmuggelnetzwerk, das damals von Felix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo und Rafael Quintero betrieben wurde, jährlich 5 Milliarden Dollar einnahm. Einigen Autoren wie Peter Dale Scott zufolge florierte die Organisation vor allem deshalb, weil sie den Schutz des mexikanischen Geheimdienstes DFS unter seinem Chef Miguel Nazar Haro genoss. Mehrere Mitglieder der Agentur waren direkt in das organisierte Verbrechen verwickelt, indem sie aktiv an Morden und Drogenhandel im Namen des Kartells teilnahmen.
Das Guadalajara-Kartell erlitt jedoch 1985 einen schweren Schlag, als der Mitbegründer der Gruppe, Rafael Caro Quintero, gefangen genommen und später für die Folterung und den Mord an dem amerikanischen DEA-Agenten Enrique Camarena verurteilt wurde. Camarena war ein verdeckter Feldagent, den das Kartell verdächtigte, Informationen an die DEA weitergegeben zu haben, die zur Zerstörung der 2.500 Hektar großen Marihuana-Anbaufläche der Organisation, bekannt als Rancho Búfalo (Englisch: „Buffalo Ranch“) im Bundesstaat Chihuahua, im November 1984 führten. Die Behörden verbrannten Berichten zufolge mehr als 10.000 Tonnen Marihuana – ein Gesamtschaden von etwa 160 Millionen Dollar. Dies veranlasste angeblich Caro Quintero und andere hochrangige Mitglieder des Guadalajara-Kartells, sich an der DEA und Camarena zu rächen. Aus Rache wurden Camarena und sein Pilot Alfredo Zavala Avelar am 7. Februar 1985 am helllichten Tag von mehreren DFS-Beamten in Guadalajara entführt, zu einem Haus im Besitz von Quintero in 881 Lope de Vega in der Colonia Jardines del Bosque im westlichen Teil der Stadt gebracht, brutal gefoltert und ermordet.
Camarena wurde verhört und gefoltert, um Informationen über sein Wissen über die gegen das Kartell gerichteten Strafverfolgungsmaßnahmen zu erlangen; ebenso wie alle Informationen, die die DEA über mexikanische Politiker haben könnte, die in den Drogenhandel verwickelt sind. Im Laufe der mehr als 30-stündigen Foltersitzung wurden Camarenas Schädel, Kiefer, Nase, Wangenknochen, Luftröhre und Rippen gebrochen; die Entführer brachten einen Arzt hinzu, der dem Agenten Medikamente verabreichte, um ihn während der gesamten Sitzung bei Bewusstsein zu halten. Die Entführer machten Audioaufnahmen von einigen Teilen des Verhörs von Camarena. Der letzte Schlag wurde offenbar ausgeführt, als die Folterer seinen Schädel mit einem Stück Betonstahl oder einem ähnlichen Metallstück zerschlugen. Etwa einen Monat später wurden die Leichen von Camarena und Zavala in den benachbarten Bundesstaat Michoacán gebracht und in einem Straßengraben entsorgt, wo sie am 5. März 1985 entdeckt wurden. Caro Quintero verließ Mexiko dann am 9. März 1985 mit seinen Komplizen und seiner Freundin Sara Cristina Cosío Gaona. Der ehemalige Chef der mexikanischen Kriminalpolizei, Armando Pavón Reyes, soll Caro Quintero, nachdem er 300.000 Dollar Bestechungsgeld erhalten hatte, erlaubt haben, in einem Privatjet vom Flughafen in Guadalajara zu fliehen, um in Costa Rica Zuflucht zu suchen. Der Polizeichef wurde kurz darauf entlassen und wegen Bestechung und Mittäterschaft am Mord an Camarena angeklagt.
Es wurde auch behauptet, dass Caro Quintero in nur acht Tagen vor Camarenas Entführung die Entführung, Folterung und Ermordung des Schriftstellers John Clay Walker und des Zahnmedizinstudenten Albert Radelat am 30. Januar 1985 angeordnet hatte. Den Anschuldigungen zufolge speisten die beiden Amerikaner in einem Restaurant in Guadalajara, als sie auf Caro Quintero und seine Männer trafen, als sie zufällig in eine von Quinteros Privatpartys kamen. Caro Quintero soll daraufhin seinen Männern befohlen haben, die Amerikaner zu ergreifen und sie in einen Lagerraum zu bringen, wo sie mit Eispickeln gefoltert und verhört wurden. John Walker starb noch am Tatort an einer stumpfen Gewalteinwirkung auf den Kopf. Albert Radelat lebte noch, als er in Tischtücher gewickelt, in einen Park in der Nähe der Stadt gebracht und begraben wurde. Die Leichen der Männer wurden sechs Monate später begraben im San Isidro Mazatepec Park in Zapopan gefunden. Die Behörden glauben, dass Caro Quintero Walker und Radelat fälschlicherweise für US-Undercover-Agenten gehalten hatte.
Die Ermordung des Agenten Camarena empörte die US-Regierung und übte Druck auf Mexiko aus, alle Hauptbeteiligten an dem Vorfall zu verhaften, was zu einer vierjährigen Fahndung der Strafverfolgungsbehörden führte, die mehrere Anführer des Guadalajara-Kartells zur Strecke brachte. Nach der Verhaftung von Rafael Caro Quintero und Ernesto Fonseca Carrillo („Don Neto“) im April 1985 wegen des Camarena-Mordes hielt sich Félix Gallardo bedeckt und zog 1987 mit seiner Familie in die Stadt Guadalajara. Félix „The Godfather“ Gallardo beschloss dann, das von ihm kontrollierte Geschäft aufzuteilen, da es effizienter und weniger wahrscheinlich war, mit einem Schlag der Strafverfolgungsbehörden zu Fall gebracht zu werden. In gewisser Weise privatisierte er das mexikanische Drogengeschäft und schickte es zurück in den Untergrund, wo es von Bossen betrieben werden sollte, die weniger bekannt oder noch nicht von der DEA bekannt waren. Félix Gallardo versammelte die Top-Drogenbosse der Nation in einem Haus in der Urlaubsstadt Acapulco, wo er die Plazas (Reviere) oder Territorien bestimmte. Verschiedene Drogenbarone erhielten ein bestimmtes Gebiet, in dem sie Drogen in die USA schmuggeln und Schmuggler besteuern konnten, die in ihrem Revier Waren transportieren wollten. Die Tijuana-Route würde an seine Neffen, die Arellano Félix-Brüder, gehen. Die Ciudad-Juárez-Route ging an die Carrillo-Fuentes-Familie, angeführt vom Neffen von Fonseca Carrillo, Amado Carrillo. Miguel Caro Quintero würde den Sonora-Korridor leiten. Die Kontrolle über den Matamoros-Tamaulipas-Korridor – der dann zum Golf-Kartell wurde – würde ungestört Juan García Ábrego überlassen werden. In der Zwischenzeit würden Joaquín „El Chapo“ Guzmán Loera und Ismael Zambada García die Operationen an der Pazifikküste übernehmen und das Sinaloa-Kartell bilden. Guzmán und Zambada holten den Veteranen Héctor Luis Palma Salazar zurück in den Schoß. Félix Gallardo plante immer noch, die nationalen Operationen zu beaufsichtigen, er hatte die Kontakte, also war er immer noch der Top-Mann, aber er würde nicht mehr alle Details des Geschäfts kontrollieren; er wurde am 8. April 1989 verhaftet.
Es wird auch vermutet, dass Amado Carrillo Fuentes einst zum Guadalajara-Kartell gehörte, aber er wurde nach Ojinaga, Chihuahua, geschickt, um die Kokainlieferungen seines Onkels, Ernesto Fonseca Carrillo, zu beaufsichtigen und um von Pablo Acosta Villarreal, „El Zorro de Ojinaga“ (Der Fuchs von Ojinaga), etwas über die Grenzoperationen zu lernen. Nach der Ermordung Acostas und seines Nachfolgers Rafael Aguilar Guajardo übernahm Carrillo die Kontrolle über das Juárez-Kartell.
Gegenwärtig kämpfen diese Fraktionen, oder Reste von ihnen, gegeneinander um die Kontrolle der Handelsrouten, Einfluss auf die mexikanische Regierung und als Vergeltung für vergangene Vergehen und Verrat. Dieser Konflikt ist bekannt als der mexikanische Drogenkrieg.