Überblick
Die Sterblichkeitsrate durch Gebärmutterhalskrebs ist in mehreren Ländern der Europäischen Region nach wie vor hoch,7 und humane Papillomavirus (HPV)-Impfstoffe wurden in 38 von 53 Ländern der Region eingeführt, darunter 94% Länder mit hohem Einkommen, 29% Länder mit mittlerem Einkommen und 57% Länder mit niedrigem mittlerem Einkommen (Gavi-berechtigt). Die Durchimpfungsrate bei heranwachsenden Mädchen ist jedoch sehr unterschiedlich und reicht von 6 % bis 95 % in diesen Ländern.8 Zu den Gründen für die niedrige Durchimpfungsrate gehören die Besorgnis über die Sicherheit des Impfstoffs bei Eltern und heranwachsenden Mädchen, einschließlich der Befürchtung, dass der Impfstoff Unfruchtbarkeit verursachen könnte, und die Angst, dass Diskussionen über Sex den frühen Beginn sexueller Aktivität bei heranwachsenden Mädchen fördern könnten. Auch Schullehrer und sogar einige Mitarbeiter des Gesundheitswesens haben Bedenken und Ängste; Mitarbeiter des Gesundheitswesens sind besorgt über die Sicherheit (z. B. Unfruchtbarkeit, stressbedingte Reaktionen), und viele sind nicht ausreichend informiert, um die Sicherheit der HPV-Impfstoffe zu verstehen und ihnen zu vertrauen. Einige fühlen sich verunsichert, wenn es nach einer HPV-Impfung zu einer schwerwiegenden AE kommt. In manchen Situationen ist es schwierig, zwischen guten und schlechten wissenschaftlichen Informationen zu unterscheiden. Die WHO arbeitet in mehreren Ländern daran, die Einführung des Impfstoffs zu unterstützen, u. a. durch formative Forschung, um die Bedenken der Zielgruppen zu verstehen, durch Kommunikationspläne, Krisenkommunikationspläne und die Schulung von Mitarbeitern des Gesundheitswesens.
Um auf die Bedenken einiger Länder einzugehen, die den HPV-Impfstoff erst kürzlich eingeführt haben, wurde die Literatur zu HPV-Impfung und Unfruchtbarkeit gesichtet. Seit der ersten Marktzulassung im Jahr 2006 wurden für die 3 Impfstoffe (bivalent von GlaxoSmithKline, quadrivalent und 9-valent von Merck und Co.) Nachbeobachtungen und Untersuchungen durchgeführt, wobei über 160 Studien in mehreren Ländern abgeschlossen wurden. Die HPV-Impfstoffe wiesen ein günstiges Sicherheitsprofil auf, ohne bestätigte klinisch schwerwiegende Signale zur Sicherheit. Anaphylaxie und Synkope sind bekannte AEs. Die Sorge um die Sicherheit hat jedoch die Impfraten in einigen Ländern reduziert.
Seit 2012 haben einzelne Fallberichte die Impfung gegen HPV mit einer primären Ovarialinsuffizienz (POI) in Verbindung gebracht, die als Dysfunktion oder Erschöpfung der Ovarialfollikel, menopausale Symptome und verminderte Fruchtbarkeit vor dem 40. Lebensjahr definiert ist. Es wurde eine systematische Überprüfung der Literatur zu HPV-Impfstoffen und Unfruchtbarkeit durchgeführt, bei der 608 Artikel identifiziert wurden. Nach Ausschluss von Duplikaten und irrelevanten Studien wurden 9 Artikel für die Übersichtsarbeit ausgewählt, von denen sich 7 mit HPV-Impfung und POI befassten und 2 den Zusammenhang zwischen HPV-Impfung und Empfängnisfähigkeit beurteilten. Die Details der Studien wurden dem Ausschuss mitgeteilt, der die Evidenz in den 9 Artikeln (Fallberichte, passive Überwachung und epidemiologische Studien) überprüfte und zu dem Schluss kam, dass, obwohl die Sicherheit des HPV-Impfstoffs in den Medien viel Aufmerksamkeit erhalten hat, die Evidenz nicht auf einen kausalen Zusammenhang zwischen HPV-Impfung und Unfruchtbarkeit hindeutet.
Drei Artikel berichteten über Fälle von POI bei 6 Mädchen 8-24 Monate nachdem sie die erste Dosis des quadrivalenten Impfstoffs erhalten hatten.9-11 Es wurde eine zeitliche Assoziation gefunden, aber es gab keine Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang oder auf die Beteiligung einer Impfstoffkomponente am pathogenen Prozess oder einer Autoimmunerkrankung. Die Autoren untersuchten die Patienten nicht konsequent auf POI nach der vom American College of Obstetricians and Gynecologists und anderen Organisationen empfohlenen Methode. Öffentlich verfügbare Berichte über Daten zu POI aus der passiven Überwachung lagen aus Australien,12 Europa13und den USA vor.14 Alle waren beruhigend, und der Ausschuss kam zu dem Schluss, dass es keine Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen HPV-Impfung und POI gibt und dass die Sicherheitsprofile sowohl für den vierwertigen15 als auch für den neunwertigen Impfstoff16 mit den Sicherheitsdaten vor und nach der Zulassung übereinstimmen.
Die epidemiologischen Studien wurden überprüft. Die erste war eine prospektive Kohortenstudie mit Frauen, die eine Schwangerschaft in Kanada und den USA planten.17 17 Es wurde kein Zusammenhang zwischen HPV-Impfung und Fruchtbarkeit gefunden. Bei der zweiten handelte es sich um eine ökologische Bewertung des Zusammenhangs zwischen HPV-Impfung und Schwangerschaft, die auf Daten des National Health Nutrition Examination Survey 2007-2017 basierte und die einzige Studie war, die einen Zusammenhang nahelegte. Während Frauen, die den HPV-Impfstoff erhalten hatten, mit geringerer Wahrscheinlichkeit angaben, jemals schwanger gewesen zu sein, wurde der Artikel von der Fachzeitschrift wegen schwerwiegender Mängel sowohl bei der Datenanalyse als auch bei der Interpretation zurückgezogen.18 Die dritte Studie war eine Auswertung von Krankenhausentlassungen aus der National Inpatient Sample Datenbank in den USA, die keinen Anstieg der Krankenhausentlassungen von 15-17-jährigen Mädchen vor oder nach Einführung des HPV-Impfstoffs zeigte.19 Eine Einschränkung dieser Studie ist, dass POI selten bei stationären Patienten ausgewertet wird. In der vierten, rigorosen epidemiologischen Studie an einem Standort des Vaccine Safety Datalink20 (einem bevölkerungsbasierten Impfstoffsicherheits-Netzwerk von Gesundheitsorganisationen in den USA) wurde kein Zusammenhang zwischen POI und HPV-Impfung gefunden. Es wurde festgestellt, dass in 3 Studien an Nagetieren keine Auswirkung der HPV-Impfung auf die Fruchtbarkeit gefunden wurde.
Die GACVS kam zu dem Schluss, dass die verfügbaren Daten keinen Zusammenhang zwischen HPV-Impfung und Unfruchtbarkeit oder POI unterstützen. Das aktuelle Sicherheitsprofil ist weiterhin äußerst günstig, wie auf 7 früheren GACVS-Sitzungen diskutiert, und stimmt mit dem Sicherheitsprofil vor der Zulassung überein.21 Die Sicherheit von HPV-Impfstoffen wird weiterhin überwacht und vom GACVS bei Bedarf überprüft. Der GACVS empfiehlt, dass Kommunikationsstrategien zur Impfstoffsicherheit ein angemessenes Verständnis des Sicherheitsprofils sicherstellen.
8 Estimations OMS de la couverture vaccinale contre le papillomavirus humain 2010-2018. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2019 (http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/data/HPV_estimates.xls, abgerufen im Dezember 2019).
9 Colafrancesco S1, et al. Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol. 2013;70(4):309-316.
10 Little DT, Ward HR. Vorzeitige Ovarialinsuffizienz 3 Jahre nach der Menarche bei einem 16-jährigen Mädchen nach humaner Papillomavirus-Impfung. BMJ Case Rep. 2012; pii: bcr2012006879.
11 Little DT, Ward HR. Adoleszente vorzeitige Ovarialinsuffizienz nach humaner Papillomavirus-Impfung: eine Fallserie in der Allgemeinpraxis. J Invest Med High Impact Case Rep. 201428;2(4):2324709614556129.
13 Eudravigilance – Base de données européenne des rapports d’effets indésirables susceptibles d’être liés à l’utilisation de médicaments. Amsterdam: Agence européenne des médicaments, 2019 (http://www.adrreports.eu/fr/index.html, Zugriff Dezember 2019).
15 Arana JE, et al. Post-licensure safety monitoring of quadrivalent human papillomavirus vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2009-2015. Vaccine. 2018;36(13):1781-1788.
16 Shimabukuro TT, et al. Safety of the 9-valent human papillomavirus vaccine. Pediatrics. 2019;144(6):e20191791.
17 McInerney KA, et al. The effect of vaccination against human papillomavirus on fecundability. Paediatr Perinat Epidemiol. 2017;31(6):531-536.
18 Statement of Retraction: J Toxicol Environ Health Part A. 2019;81(14):661-674.
19 Pellegrino P, et al. On the association between human papillomavirus vaccine and primary ovarian failure. Am J Reprod Immunol. 2014;71:293-294.
20 Naleway AL, et al. Primary ovarian insufficiency and adolescent vaccination. Pediatrics. 2018;142(3):e20180943.