Hydroxychloroquin-Toxizität

Hydroxychloroquin ist ein gut verträgliches Medikament für verschiedene rheumatologische und dermatologische Erkrankungen. Es wurde auch off-label als potenzielle Therapie für das neuartige Coronavirus COVID-19 eingesetzt, obwohl die Daten zur Unterstützung seiner Wirksamkeit gemischt und aufgrund des Mangels an großen kontrollierten Studien hauptsächlich anekdotisch sind. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden (Erbrechen, Durchfall, Magenkrämpfe), Hautausschlag, Kopfschmerzen, Schwindel und Augentoxizität. Selten können jedoch auch schwerwiegende Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen, Bronchospasmus, Angioödem und Krampfanfälle auftreten. Im Auge kann Hydroxychloroquin die Hornhaut, den Ziliarkörper und die Netzhaut schädigen.

Hydroxychloroquin (Plaquenil) und Chloroquin verursachen okulare Toxizität an verschiedenen Teilen des Auges wie der Hornhaut, dem Ziliarkörper und der Netzhaut. Chloroquin kann auch die Bildung von Katarakt induzieren; es liegen jedoch keine Berichte über Hydroxychloroquin und Katarakt vor. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Hydroxychloroquin-Retinopathie.

Erkrankung

Chloroquin wurde ursprünglich als Antimalariamittel eingesetzt. Chloroquin wird heute nur noch selten zugunsten seines Derivats Hydroxychloroquin eingesetzt. In den Vereinigten Staaten wird Hydroxychloroquin am häufigsten wegen seiner entzündungshemmenden Wirkung in der Rheumatologie und Dermatologie eingesetzt. Seine toxische Wirkung auf die Netzhaut zeigt sich in der Makula. Während die frühe Toxizität asymtomatisch sein kann, können Patienten mit fortgeschrittenem Stadium der Toxizität über Farbsehveränderungen oder parazentrale Skotome klagen. Eine fortgeschrittene Hydroxychloroquin-Toxizität präsentiert sich als Bullseye-Makulopathie. Da die Netzhauttoxizität in der Regel irreversibel ist, ist die frühzeitige Erkennung der Netzhauttoxizität und das Absetzen des Wirkstoffs die beste Behandlung. Die korneale Toxizität zeigt sich als intraepitheliale Ablagerung des Wirkstoffs in der Hornhaut, die das Sehvermögen selten beeinträchtigt. Eine Dysfunktion des Ziliarkörpers stört die Akkommodation und ist selten.

Risikofaktoren

Die Hydroxychloroquin-Retinopathie wird am meisten durch die tägliche Dosis und die Dauer der Anwendung beeinflusst. Das Risiko für Toxizität ist geringer bei <5,0 mg/kg Realgewicht/Tag für Hydroxychloroquin und <2,3 mg/kg Realgewicht/Tag für Chloroquin. Während der ersten 5 Jahre der Behandlung besteht für die Patienten ein geringes Risiko. Weitere wichtige Risikofaktoren sind Nierenerkrankungen, gleichzeitiger Medikamentengebrauch (z. B. Tamoxifen) und Makulaerkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie das Screening und die Empfindlichkeit gegenüber Plaquenil und Chloroquin beeinflussen können. Alter, Lebererkrankungen und genetische Faktoren (z. B. Polymorphismen im Cytochrom-P450-Gen, die sich auf die Blutkonzentrationen auswirken können) werden als geringere Risikofaktoren für das Toxizitätsrisiko angesehen. Nieren- und Lebererkrankungen prädisponieren zu Hydroxychloroquin-Toxizität aufgrund einer beeinträchtigten Clearance des Medikaments. Es wird angenommen, dass das Alter zum Gesamtrisiko beiträgt, da der natürliche Alterungsprozess des retinalen Pigmentepithels (RPE) dazu führt, dass das RPE empfindlicher für toxische Medikamente ist. Ebenso prädisponieren Begleiterkrankungen der Netzhaut für Toxizität aufgrund vorgeschädigter zellulärer Elemente. Bei den empfohlenen Dosen liegt das Risiko einer Toxizität bis zu 5 Jahren unter 1% und bis zu 10 Jahren unter 2%, steigt aber nach 20 Jahren auf fast 20% an. Wenn ein Patient jedoch nach dem 20-Jahres-Zeitpunkt keine Toxizität gezeigt hat, hat er/sie nur ein 4%iges Risiko, im darauf folgenden Jahr eine Toxizität zu entwickeln. Keratopathie ist selten (<1%) bei Patienten, die mit typischen Dosen von Hydroxychloroquin behandelt werden. Ziliarkörper-Dysfunktion ist selten und es sind keine Risikofaktoren bekannt.

Allgemeine Pathologie

Die Hydroxychloroquin-Retinopathie verursacht eine Zerstörung der Stäbchen und Zapfen der Makula, wobei die fovealen Zapfen verschont bleiben. Dieses Muster sorgt für das typische Bullseye-Erscheinungsbild. Das RPE wandert in die Bereiche der zerstörten Photorezeptoren ein, wodurch pigmentbeladene Zellen in den äußeren nukleären und äußeren plexiformen Schichten zu erkennen sind. Die Hydroxychloroquin-Keratopathie wird durch die Ablagerung von unmodifizierten Hydroxychloroquin-Salzen innerhalb des Epithels verursacht.

Pathophysiologie

Hydroxychloroquin bindet an Melanin, reichert sich im RPE an und verbleibt dort über lange Zeiträume. Es ist direkt toxisch für das RPE und verursacht Zellschäden und Atrophie. Dies geschieht durch eine Störung des RPE-Stoffwechsels, insbesondere durch lysosomale Schäden, und eine verminderte phagozytische Aktivität gegenüber abgeschiedenen Photorezeptor-Außensegmenten. Die Anhäufung von Photorezeptor-Außensegmenten führt zur RPE-Degeneration, zur Migration in die äußere Netzhaut und schließlich zum Photorezeptorverlust.

Primärprävention

Eine vollständige ophthalmologische Untersuchung wird vor Beginn oder innerhalb des ersten Jahres nach Beginn einer Hydroxychloroquin-Therapie empfohlen. Bei dieser Untersuchung sollten die Patienten eine Fundusuntersuchung erhalten; bei Vorliegen einer Makulopathie sollten zusätzlich Gesichtsfelder und eine optische Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT) durchgeführt werden. Das jährliche Screening sollte bei den meisten Patienten nach 5 Jahren Medikamenteneinnahme beginnen, bei denjenigen, bei denen größere Risikofaktoren vorliegen, sollte es jedoch früher beginnen. Das jährliche Screening sollte sowohl automatische Gesichtsfelder als auch SD-OCT umfassen. Bemerkenswert ist, dass das 10-2-Feld eine hohe Auflösung innerhalb der Makula hat, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass breitere Testmuster (24-2 oder 30-2) für Patienten asiatischer Abstammung erforderlich sind, bei denen es wahrscheinlicher ist, dass sich pathologische Befunde über die zentrale Makula hinaus erstrecken. Bemerkenswert ist, dass Patienten afroamerikanischer und hispanischer Abstammung ebenfalls eine etwas höhere Prädilektion für pathologische Befunde außerhalb der zentralen Makula zu haben scheinen, aber die genaue Assoziation ist in diesen Populationen noch nicht gut erforscht. Zusätzliche Tests, die in Betracht gezogen werden sollten, umfassen multifokale Elektroretinographie (mfERG), Fundusautofluoreszenz (FAF). Mikroperimetrie und adaptive Optik könnten in Zukunft hilfreich sein, aber ihre potenzielle Rolle im Screening wird noch untersucht. Farbtest, Amsler-Gitter, Zeitbereichs-OCT, Fluoreszeinangiographie und Vollfeld-ERG werden für das Screening auf Hydroxychloroquin-Toxizität nicht mehr empfohlen.

Diagnose

Bei Retinopathie sollten die Patienten nach schlechtem zentralen Sehen, Veränderung des Farbsehens, zentralen blinden Flecken, Schwierigkeiten beim Lesen und Metamorphopsie gefragt werden. Bei Keratopathie sollten die Patienten nach Lichthöfen um das Licht, verminderter Sehschärfe oder Photophobie gefragt werden. Bei einer Ziliarkörperdysfunktion sollten die Patienten nach Schwierigkeiten beim Lesen und anderen Aktivitäten, die eine Akkommodation erfordern, gefragt werden. Um Risikofaktoren einzuschätzen, sollten ihnen Fragen gestellt werden, wie z. B. wann sie mit der Einnahme von Plaquenil begonnen haben, wie hoch ihre aktuelle Dosierung ist, wie hoch ihr aktuelles Körpergewicht ist, ob sie in der Vergangenheit eine augenärztliche Untersuchung hatten oder nicht, wie oft sie ihren Rheumatologen aufsuchen, ob sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben und ob sie andere Medikamente einnehmen, die mit Netzhauttoxizität in Verbindung gebracht werden, wie z. B. Tamoxifen.

Physikalische Untersuchung

Die körperliche Untersuchung sollte sich auf den Zustand konzentrieren, der die Einleitung der Hydroxychloroquin-Therapie erforderlich machte. Die Kenntnis des Status des primären Krankheitsprozesses ist hilfreich, um festzustellen, ob eine Beendigung der Behandlung oder eine Senkung der Medikation angezeigt ist.

Anzeichen

Die Hydroxychloroquin-Retinopathie wird durch eine Anhäufung des systemischen Medikaments verursacht und daher sind die Befunde bilateral und symmetrisch. Die frühen Anzeichen einer Hydroxychloroquin-Toxizität sind ein Makulaödem und/oder eine bilaterale granuläre Depigmentierung des RPE in der Makula. Bei fortgesetzter Exposition gegenüber dem Medikament kann dies zu einer atrophischen Bullseye-Makulopathie mit konzentrischen Ringen aus Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung um die Fovea fortschreiten. Wie bereits erwähnt, können sich diese Befunde bei Patienten asiatischer Abstammung in der peripheren Makula in der Nähe der Arkaden befinden. Zu diesem Zeitpunkt können auch eine Abschwächung der retinalen Arteriolen und eine Blässe des Sehnervenkopfes zu beobachten sein. Die Hydroxychloroquin-Keratopathie präsentiert sich als intraepitheliale Ablagerung. Die Ablagerungen können die Form von Wirbeln, linearen Trübungen oder punktförmigen Läsionen annehmen. Eine Dysfunktion des Ziliarkörpers kann durch schlechtes Nahsehen erkannt werden.

Symptome

In den Anfangsstadien der Hydroxycloroquin-Toxizität sind die Patienten oft asymptomatisch. Wenn sie Symptome haben, klagen sie über visuelle Farbdefizite, insbesondere rote Objekte, fehlendes zentrales Sehen, Schwierigkeiten beim Lesen, reduziertes oder verschwommenes Sehen, Blendung, blinkende Lichter und Metamorphopsie . Die Symptome treten oft in beiden Augen auf. Bei der Keratopathie klagen die Patienten über Halos um Licht und Photophobie. Bei einer Ziliarkörperdysfunktion sind die Patienten nicht in der Lage, zu lesen oder anderen Aktivitäten nachzugehen, die eine Akkommodation erfordern.

Diagnostische Verfahren

Der früheste Befund ist eine Störung in der parafovealen ellipsoiden Zone. In späteren Stadien kann dies von Veränderungen der parafovealen äußeren Kernschicht, der inneren plexiformen Schicht und der äußeren Begrenzungsmembran begleitet sein. Eine erhöhte Dicke der retinalen Pigmentepithel-Bruchs’schen Membran wurde ebenfalls bei früher Toxizität beobachtet. Das klassische „Fliegende Untertasse“-Zeichen ist auf dem OCT zu sehen und beschreibt eine Erhaltung der äußeren Netzhautschichten subfoveal mit perifovealem Verlust der ellipsoiden Zone auf beiden Seiten der Fovea in einem Zeilenscan. Auch über Defekte des Ganglienzellkomplexes und der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht wurde berichtet.

In frühen Fällen von Toxizität zeigen die Gesichtsfelder typischerweise ein parazentrales Skotom. Wenn ein 24-2- oder 30-2-Feld durchgeführt wird, sollte das 2-Grad-Skotom übersehen werden, das bei 10-2-Feldern zu sehen ist; bei diesen Tests kann stattdessen ein kleiner zentraler Defekt zu sehen sein. Der Risikobereich auf einem 10-2-Humphrey-Gesichtsfeld liegt bei nicht-asiatischen Patienten typischerweise zwei bis sechs Grad vom Zentrum entfernt, obwohl es natürlich Ausnahmen gibt.

Die Fundusautofluoreszenz kann eine frühe parafoveale oder extramakuläre Photorezeptorschädigung als einen Bereich mit Hyperautofluoreszenz zeigen, der einer Ausdünnung auf dem SD-OCT vorausgehen kann. Später kann dieser Bereich eine Hypoautofluoreszenz aufweisen, wenn das RPE atrophisch wird. Das multifokale ERG kann eine Depression im parafovealen oder extramakulären Bereich bei früher Retinopathie zeigen.

Laboruntersuchungen

Es gibt keine indizierten Laboruntersuchungen. Allerdings können Leber- und Nierenfunktionstests bei der Bestimmung des Risikoprofils eines Patienten helfen.

Differenzialdiagnose

Die Hydroxychloroquin-Makulopathie teilt die Charakteristik mit mehreren erworbenen oder angeborenen Erkrankungen der Makula. Die Differentialdiagnose umfasst altersbedingte Makuladegeneration, Zapfendystrophie, Stäbchen- und Zapfendystrophie, Morbus Stargardt, neuronale Ceroidlipofuszinose und fenestrierte Glanzmakuladystrophie.

Allgemeine Behandlung

Bei den ersten Anzeichen einer Netzhauttoxizität sollte Hydroxychloroquin abgesetzt werden, um weitere Netzhautschäden und Sehverlust zu verhindern.

Medikamentöse Therapie

Es gibt keine Diät oder medikamentöse Therapie, um diese Art der Netzhauttoxizität zu verhindern oder zu behandeln; der beste Ansatz ist die primäre Prävention. Wenn eine echte Bullseye-Makulopathie bei der Untersuchung sichtbar wird, ist die Krankheit oft schon seit Jahren fortgeschritten. Wenn das Absetzen des Medikaments empfohlen wird, ist es wichtig, mit dem Rheumatologen des Patienten (oder dem Verordner des Medikaments) zusammenzuarbeiten, damit auch die systemische Kontrolle der Krankheit angesprochen und optimiert wird.

Medizinische Nachsorge

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Hydroxychloroquin untersucht werden. Die Patienten sollten nach 5 Jahren Therapie und danach jährlich nachuntersucht werden, es sei denn, es liegen Risikofaktoren vor, dann sollten die jährlichen Untersuchungen früher beginnen.

Chirurgie

Es gibt keine chirurgische Therapie.

Prognose

Im Allgemeinen ist die Hydroxychloroquin- und Chloroquin-Retinopathie nicht reversibel, und selbst nach Absetzen des Medikaments scheinen die Zellschäden für eine gewisse Zeit fortzuschreiten. Je früher die Retinopathie jedoch erkannt wird, desto größer ist die Chance, das Sehvermögen zu erhalten. Es wurde berichtet, dass die Keratopathie vollständig reversibel ist.

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