Diskussion
Dieser Bericht beschreibt Immunreaktivität gegenüber Muskel-Antigenen – einschließlich Desmin, α-SMA und Myogenin – in Hunde-Liposarkomen. Es gibt seltene Berichte über Immunreaktivität von Liposarkomen gegenüber Muskelmarkern bei Tieren.8,19 Skelettmuskel und weißes Fett haben möglicherweise einen gemeinsamen embryologischen Ursprung, und es ist möglich, dass die Immunreaktivität von adipozytären Tumoren gegenüber Muskelmarkern diesen gemeinsamen mesenchymalen Ursprung widerspiegelt.28 Diese Information ist für Veterinärpathologen von Bedeutung, denn wenn Liposarkome bei Hunden gegenüber Muskelmarkern immunreaktiv sein können, können diese Neoplasmen fälschlicherweise als Rhabdomyosarkome diagnostiziert werden, insbesondere bei schlecht differenzierten Neoplasmen. Dies hat prognostische Auswirkungen, da das Rhabdomyosarkom des Hundes typischerweise ein bösartigeres Neoplasma ist und nicht nach dem Standard-STS-Grading-Schema eingestuft wird.7 Obwohl es in der Literatur schwierig ist, dies zu quantifizieren, haben die Autoren die Erfahrung gemacht, dass einige Zellen in einer Reihe von Neoplasmen vakuoliert sein können, was den Verdacht auf ein adipozytäres Neoplasma wecken und die Notwendigkeit von IHC bei der Diagnose anzeigen kann. Die Histomorphologie allein gilt als ausreichend für die Diagnose eines Liposarkoms bei gut differenzierten Liposarkomen, pleomorphen Liposarkomen, bei denen ≥50% des Neoplasmas aus Lipoblasten bestehen, und dedifferenzierten Liposarkomen, bei denen ≥50% des Neoplasmas gut differenziert sind.16 Bei den verbleibenden Fällen (d. h. alle myxoiden Liposarkome, pleomorphe Liposarkome, bei denen <50 % des Neoplasmas aus Lipoblasten bestehen, und dedifferenzierte Liposarkome, bei denen <50 % des Neoplasmas gut differenziert sind) können IHC und Lipidfärbungen erforderlich sein, um eine definitive Diagnose zu stellen.
Desmin und α-SMA wurden in dieser Studie ausgewählt, weil sie die am häufigsten berichteten Muskelmarker sind, die in pleomorphen Liposarkomen beim Menschen immunreaktiv sind.14 Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies auch beim hündischen Liposarkom der Fall ist, da Desmin und α-SMA-Actin die am häufigsten exprimierten Muskelmarker in dieser Studie waren. Desmin wird häufig als muskelspezifisches Antigen angesehen, aber neuere Forschungen haben seine relativ geringe Spezifität offenbart.4,14 Diese und frühere Studien haben Immunreaktivität für Desmin in mehreren humanen und hündischen nicht-muskulären Neoplasmen berichtet, einschließlich Osteosarkom, Liposarkom, Lipoblastom, Lipom und Hämangioperizytom.2,14,19,21,28 Die Literatur über die Spezifität von α-SMA ist uneinheitlich, wobei einige Berichte darauf hinweisen, dass es spezifisch und nützlich für die Differenzierung von Neoplasmen myogenen Ursprungs ist, während andere darauf hindeuten, dass seine Spezifität begrenzt ist.6,19,28 Die Ergebnisse dieser Studie stimmen mit früheren Berichten über eine mäßige Spezifität von α-SMA überein, da 28 % der Liposarkome für diesen Marker immunreaktiv waren. Myogenin wird im Allgemeinen als spezifischerer und sensitiverer Marker für muskelspezifische Neoplasien angesehen als α-SMA oder Desmin.4,5 In Bezug auf seine hohe Spezifität wurde nur selten über eine spärliche Immunreaktivität von Myogenin in nicht-muskulären Spindelzellneoplasmen bei Menschen berichtet. Dies wird durch die Ergebnisse dieser Studie unterstützt, in der Myogenin der am wenigsten häufig vorkommende Muskelmarker war, der in hündischen Liposarkomen immunreaktiv war, mit einer Reaktivität in nur 12 % der Fälle; in diesen Fällen war die Immunreaktivität gering.
Beim Menschen wird berichtet, dass gut differenzierte Liposarkome, dedifferenzierte Liposarkome und pleomorphe Liposarkome Muskelmarker exprimieren.16 In dieser Studie exprimierten nicht nur gut differenzierte Liposarkome, dedifferenzierte Liposarkome und pleomorphe Liposarkome variabel Muskelmarker, sondern auch 1 myxoides Liposarkom exprimierte einen Muskelmarker (d. h. α-SMA); letzteres wird unseres Wissens nach nicht bei menschlichen Liposarkomen berichtet.14 Das Maus-Doppelminuten-2-Homolog (MDM2) ist eine Ubiquitin-Ligase, deren Expression in verschiedenen Arten von hündischen Neoplasmen berichtet wurde, einschließlich hepatoider Drüsentumoren, Mastzelltumoren und Brustdrüsenkarzinomen. Die immunhistochemische Expression von MDM2 wird mit zunehmender Häufigkeit bei menschlichen Liposarkomen zur Bestätigung der Malignität verwendet, da dieser Marker in benignen Tumoren des Fettgewebes fast nie exprimiert wird. MDM2 ist nur in einer Untergruppe von gut differenzierten Liposarkomen und dedifferenzierten Liposarkomen positiv und sollte in den meisten myxoiden Liposarkomen und pleomorphen Liposarkomen beim Menschen negativ sein.16 Eine frühere Studie berichtete über die Expression von MDM2 in gut differenzierten Liposarkomen, dedifferenzierten Liposarkomen und myxoiden Liposarkomen bei Hunden, und mehrere Liposarkome, die ursprünglich aufgrund der Histomorphologie als gut differenzierte Liposarkome klassifiziert wurden, wurden aufgrund der fehlenden MDM2-Expression als pleomorphe Liposarkome reklassifiziert.2 Obwohl MDM2 bei bestimmten Liposarkom-Subtypen gehäuft vorkommt, ist es bei 100 % der gut differenzierten Liposarkome nicht immunreaktiv und daher nicht sensitiv für die Diagnose. Beim Menschen wird die MDM2-Expression nicht als Bestätigungsdiagnose empfohlen, sondern als Teil eines IHC-Panels zur Bestimmung von Malignität und Subtyp.16
Obwohl UCP1 traditionell als Marker des braunen Fettgewebes angesehen wird, wurde die UCP1-Expression auch im Gehirn von Mäusen, im Skelettmuskel, in Thymozyten, in Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und in der glatten Muskulatur des Uterus nachgewiesen; weißem Fettgewebe von Knockout-Mäusen mit defektem Vitamin-D-Rezeptor, menschlichen Keratinozyten, Schweißdrüsen, Haarfollikeln, Talgdrüsen, Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und „beigen“ Adipozyten, Inselzellen der Bauchspeicheldrüse von Makaken und Thymozyten von Ratten.1,13,17,20,22,23 Angesichts der vielfältigen zellulären Expression von UCP1 wurden neue Rollen für UCP1 vorgeschlagen, einschließlich der Unterstützung der Muskelkontraktilität und des Schutzes vor oxidativem Stress.20,23 In dieser Studie war die Expression von UCP1 durch neoplastische Liposarkomzellen und Zellen mit mehreren kleinen zytoplasmatischen Vakuolen im weißen Kontrollfettgewebe besonders interessant. Neuere Forschungen zeigten, dass einige der Zellen im weißen Fettgewebe unter bestimmten Bedingungen, wie z. B. Kälteeinwirkung, UCP1 exprimieren. Diese Zellen, die in der Lage sind, UCP1 zu exprimieren, wurden als beige Adipozyten bezeichnet, um sie von den braunen oder weißen Adipozyten zu unterscheiden.10 Darüber hinaus ergab eine Studie an menschlichen Hibernomen, dass eine Subpopulation von neoplastischen braunen Adipozyten in weiße Adipozyten differenziert und eine schwächere und fleckigere Färbung für UCP1 aufweist als braune Adipozyten.18 Dies deutet darauf hin, dass einige transdifferenzierte neoplastische weiße Adipozyten immunreaktiv für UCP1 sind, aber eine etwas schwächere Immunreaktivität als ihre braunen Adipozyten-Gegenstücke aufweisen, was eine Ursache für das schwächere Färbungsmuster sein könnte, das in neoplastischen Zellen in der aktuellen Studie im Vergleich zu anderen veröffentlichten Hibernom-Studien an Hunden gesehen wurde. Ein zusätzlicher Grund für die schwächere Immunreaktivität in dieser Studie im Vergleich zu früheren Berichten über das Hibernom beim Hund ist, dass der UCP1-Antikörper in dieser Studie auf 1:100 verdünnt wurde, in den anderen Berichten über das Hibernom beim Hund jedoch fünfmal so hoch konzentriert war.25,27 Es ist in der vorliegenden Studie nicht bekannt, ob die UCP1-Expression durch neoplastische Zellen eine Transdifferenzierung von weißen Adipozyten zu braunen Adipozyten, eine aberrante Expression von UCP1 in weißen Adipozyten, eine neoplastische Transformation von beigen Adipozyten oder eine Kreuzreaktion des Antikörpers gegen humanes UCP1 mit einem anderen caninen Protein darstellt.
In Anbetracht der zunehmenden Anzahl potenzieller Rollen für UCP1 und der zunehmenden Anzahl von Zelltypen, die in der Lage sein können, UCP1 zu exprimieren, sollte die Immunreaktivität für dieses Antigen mit einem breiteren Blickwinkel interpretiert werden, der auch andere Zelltypen als braune Adipozyten berücksichtigt, insbesondere in hündischem Gewebe. Dies ist besonders relevant bei der Unterscheidung zwischen Hibernomen und Liposarkomen bei Hunden, von denen jetzt berichtet wurde, dass beide Muskelmarker und UCP1 exprimieren. Hibernome sind jedoch ein gutartiger Tumor und sollten keine zelluläre Atypie und andere Merkmale einer Malignität aufweisen. In einem kürzlich erschienenen Bericht wurden mehrere Fälle von retrobulbären Hibernomen bei Hunden diagnostiziert, da in allen Fällen UCP1 exprimiert wurde und in einem Fall reichlich Mitochondrien ultrastrukturell nachgewiesen wurden. Allerdings sind reichlich Mitochondrien ein herausragendes ultrastrukturelles Merkmal in der epitheloiden Komponente einiger menschlicher pleomorpher Liposarkome,12 und UCP1-Expression wurde in dieser Studie in vielen hündischen Liposarkomen identifiziert. In Anbetracht der Überlappung der ultrastrukturellen Merkmale und immunhistochemischen Profile von Hibernomen und Liposarkomen sollte die Histomorphologie als primärer Unterscheidungsfaktor zwischen hündischen Liposarkomen und Hibernomen verwendet werden, und die Unterscheidung dieser beiden Neoplasmen sollte mit Vorsicht vorgenommen werden. Histologisch sind Hibernome Tumoren aus braunen Adipozyten mit grobem, granulärem Zytoplasma und zentral gelegenen Kernen mit einem ausgeprägten lobulären Muster; mitotische Figuren und zelluläre Atypien sind in der Regel nicht vorhanden.15 Keines der Neoplasmen in dieser Studie wies histologische Merkmale auf, die mit einem Hibernom übereinstimmen.
Der Anteil der hündischen Liposarkom-Subtypen in dieser Studie ähnelt den zuvor berichteten, da der häufigste hündische Liposarkom-Subtyp das gut differenzierte Liposarkom war, gefolgt in absteigender Häufigkeit von pleomorphen Liposarkomen, myxoiden Liposarkomen und dedifferenzierten Liposarkomen.2 Das gut differenzierte Liposarkom ist auch der häufigste Subtyp des menschlichen Liposarkoms, aber im Gegensatz zum Hund sind die Subtypen myxoides Liposarkom und dedifferenziertes Liposarkom beim Menschen häufiger als das pleomorphe Liposarkom.16
Weichteilsarkome machen beim Hund zwischen 7 % und 15 % aller kutanen und subkutanen Tumoren aus. Eine häufige Hürde beim Grading und damit bei der Prognose dieser Tumoren ist die Schwierigkeit, den spezifischen histologischen Typ zu bestimmen.7 Da das Liposarkom ein ähnliches immunhistochemisches Profil wie das Rhabdomyosarkom aufweist, kann eine Fehldiagnose zu einer ungenauen Prognose und ungeeigneten Behandlungsempfehlungen führen. Dies ist besonders wichtig für Liposarkom-Subtypen, die eine überlappende Histomorphologie mit Rhabdomyosarkom-Subtypen aufweisen. Umgekehrt können gut differenzierte Liposarkome als Hibernome fehldiagnostiziert werden, wenn die Diagnose ausschließlich auf der UCP1-Immunreaktivität basiert, was zu einer Unterschätzung des Risikos führt.25 Die Ergebnisse dieser Studie klären das immunhistochemische Profil von Liposarkomen und zeigen, dass es Überschneidungen in der Expression verschiedener Muskelantigene und UCP1 zwischen Hibernomen, Liposarkomen und Rhabdomyosarkomen gibt.