PARIS–Il Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences (MCP/AHS) e il Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno dichiarato oggi (2 settembre) al Congresso Internazionale sull’Obesità che il duo di farmaci dietetici noto come “fen-phen” è potenzialmente tossico perché i due farmaci presi insieme distruggono la capacità del corpo di controllare la quantità di serotonina nel plasma sanguigno. 2) al Congresso Internazionale dell’Obesità che il duo di farmaci dietetici conosciuto come “fen-phen” è potenzialmente tossico perché i due farmaci presi insieme distruggono la capacità del corpo di controllare la quantità di serotonina nel plasma sanguigno.
Troppa serotonina danneggia i vasi sanguigni, in particolare nei polmoni, e può anche danneggiare le valvole cardiache. Tali danni possono aver portato all’ipertensione polmonare primaria e alle lesioni delle valvole cardiache in un piccolo numero di milioni di americani che hanno preso la combinazione di farmaci anti-obesità dal 1992 al 1997, quando uno dei farmaci, la fenfluramina, è stato volontariamente ritirato dal suo produttore. L’altro farmaco, la fentermina, è ancora usato per trattare l’obesità. Poiché i due farmaci non sono mai stati in una pillola, il loro uso in combinazione non ha richiesto l’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti.
I due farmaci non avrebbero mai dovuto essere prescritti insieme, dicono i ricercatori Timothy J. Maher, professore di scienze farmaceutiche Sawyer e direttore della divisione di scienze farmaceutiche al MCP di Boston e docente del dipartimento di scienze cognitive e del cervello del MIT; il dottor Ismail H. Ulus, scienziato del MIT in visita, professore di farmacologia presso l’Università di Uludag a Bursa, Turchia; e il dottor Richard J. Wurtman, C. H. Green Distinguished Professor al MIT di Cambridge, Mass, e direttore del Centro di Ricerca Clinica del MIT.
A causa delle omissioni sulle etichette dei farmaci, effetti collaterali altrettanto pericolosi possono derivare dall’accoppiamento di antidepressivi come il Prozac con la fentermina, così come con rimedi da banco per il raffreddore che contengono ingredienti come la pseudoefedrina (presente in Sudafed), fenilpropanolamina (presente in Accutrim) ed efedrina, hanno scoperto i ricercatori.
Il corpo ha due meccanismi per rimuovere la serotonina: l’assorbimento nelle piastrine, che la usano per la coagulazione, e l’enzima che distrugge la serotonina, la monoammina ossidasi (MAO). Alcuni farmaci bloccano l’assorbimento della serotonina da parte delle piastrine; altri inibiscono l’attività della MAO. Usando due di questi farmaci allo stesso tempo, la capacità del corpo di tenere sotto controllo i livelli di serotonina viene praticamente spazzata via.
Fenfluramina, come molti farmaci antidepressivi, impedisce alla serotonina plasmatica di essere assorbita dalle piastrine. La fentermina, hanno scoperto i ricercatori, aumenta la serotonina con un’altra azione chimica: inibisce la MAO che distrugge la serotonina. Ognuno di questi farmaci non ha causato questi problemi quando preso da solo.
Che i due farmaci presi in tandem avrebbero portato a un pericoloso eccesso di serotonina sarebbe stato ovvio per qualsiasi medico o farmacista che sapeva che la fentermina è un inibitore MAO. Ma nessuno apparentemente ha prestato molta attenzione a questo, anche se i documenti scientifici pubblicati negli anni ’70 lo hanno dimostrato per la prima volta, perché l’etichetta del farmaco non lo dice.
“Questi nuovi risultati mostrano che è criticamente importante che le etichette dei farmaci siano complete e aggiornate, e che ci può essere un grande danno quando non lo sono. Il fatto che la fentermina sia un MAO inibitore avrebbe dovuto essere dichiarato sulla sua etichetta”, ha detto Wurtman.
Maher ha detto che le informazioni che appaiono sulle etichette dei farmaci, nel Physician’s Desk Reference e sui foglietti illustrativi che raggiungono i consumatori sono negoziate tra il produttore e la FDA. “Quando le etichette di fentermina e Sudafed sono state negoziate, la loro attività MAO inibitoria non era conosciuta o apprezzata o considerata importante. E apparentemente non c’era alcun obbligo di aggiornare l’etichetta della fentermina 20 anni fa, quando è stato dimostrato per la prima volta che era un inibitore delle MAO”, ha detto.
“Le nuove scoperte probabilmente spiegano anche perché solo una manciata delle decine di milioni di pazienti fuori dall’America che hanno preso farmaci della famiglia della fenfluramina senza la fentermina hanno sviluppato ipertensione polmonare o lesioni della valvola cardiaca, e quasi tutte queste persone stavano prendendo anche altri farmaci che abbiamo scoperto essere inibitori MAO non riconosciuti”, ha detto Wurtman. Wurtman è il co-inventore dell’uso di Redux, un farmaco brevettato dal MIT, per trattare l’obesità. Redux, o dexfenfluramine, è la metà del composto chimico della fenfluramina che lavora direttamente sul metabolismo della serotonina. Redux è stato anche ritirato dal mercato nel 1997 anche se c’erano poche prove che Redux dato da solo causasse danni al cuore o ai polmoni.
I ricercatori hanno anche scoperto che i comuni rimedi da banco per il raffreddore e l’obesità che contengono ingredienti come la pseudoefedrina (trovato in Sudafed), fenilpropanolamina (trovato in Accutrim) ed efedrina agiscono anche come inibitori MAO, anche se non sono etichettati come tali. Questo potrebbe essere dannoso per i pazienti che prendono anche antidepressivi come Prozac, Effexor, Zoloft o Paxil, che, come le fenfluramine, inibiscono l’assorbimento della serotonina, e le cui etichette dichiarano che non dovrebbero mai essere presi con gli inibitori MAO.
Perché l’etichetta della fentermina non diceva nulla sulla sua capacità di inibire le MAO, “la gente non ha riconosciuto che la fentermina aveva una significativa attività inibitoria delle MAO”, ha detto Maher. “Poiché questa informazione è ancora omessa dall’etichetta del farmaco, molti pazienti la stanno prendendo con un altro bloccante dell’assorbimento della serotonina, il Prozac, per perdere peso.”
Le erbe, che non sono regolamentate, sono un altro fattore di complicazione, ha detto Maher. L’erba di San Giovanni e il ma huang – entrambi presi per l’elevazione dell’umore e la perdita di peso – possono anche essere inibitori delle MAO, ha detto Maher.
Anche se nessuno è stato identificato per aver sviluppato malattie polmonari o cardiache dopo aver preso Prozac e Sudafed, per esempio, Maher dice che questa possibilità deve essere studiata attentamente. “Fino ad ora, non c’era nessuna ragione particolare per pensare che queste classi di farmaci potessero interagire nel sangue, e i medici che esaminano i pazienti con ipertensione polmonare o malattie delle valvole cardiache potrebbero non aver chiesto specificamente quanto spesso i pazienti hanno preso i farmaci”, ha detto.
Sebbene la fentermina simile all’anfetamina sia stata usata per la prima volta come soppressore dell’appetito negli anni ’60 e sia diventata disponibile in una versione generica intorno al 1980, ha avuto nuova vita negli Stati Uniti dopo il 1992 quando è stata associata a un altro farmaco anti-obesità, la fenfluramina. I farmaci sono stati combinati per annullare la tendenza di uno ad agire come stimolante e l’altro come depressore. Sono stati uniti “per quello che hanno fatto al cervello, e non analizzati per le loro conseguenze sul sangue”, ha detto Wurtman.
La serotonina nelle cellule cerebrali è coinvolta nella trasmissione degli impulsi nervosi, e i farmaci antidepressivi e antiobesità che bloccano l’assorbimento della serotonina nelle piastrine sono progettati per migliorare questo effetto. La serotonina nel plasma sanguigno, prodotta da cellule speciali nell’intestino, è l’unica fonte di serotonina per le piastrine, che rilasciano la sostanza chimica quando formano coaguli per fermare il sanguinamento, ma non sono in grado di produrla da sole.
Un raro tumore intestinale chiamato carcinoide rilascia enormi quantità di serotonina nel plasma, ingolfando i due meccanismi del corpo per rimuovere la serotonina. Il carcinoide causa la stessa ipertensione polmonare e le lesioni delle valvole cardiache trovate in un piccolo numero di persone che assumono fen-phen.
Circa due anni fa, Maher ha iniziato a guardare più da vicino i problemi apparentemente legati al fen-phen. In una ricerca della letteratura che è facilmente disponibile per medici, farmacisti e studenti, Maher ha scoperto rapidamente
Mentre le etichette delle fenfluramine e di altri bloccanti dell’assorbimento della serotonina avvertono chiaramente di non combinare questi farmaci con gli inibitori delle MAO, nessuna bandiera rossa sulla capacità di inibire le MAO della fentermina è stata sollevata perché la Bibbia dei fatti sui farmaci – il Physician’s Desk Reference – e l’etichetta approvata dalla FDA non la elencano come un inibitore delle MAO.
“Ad oggi, se chiedete a 1.000 medici o farmacisti se la fentermina è un inibitore delle MAO, vi diranno di no. Questa informazione è stata sepolta. Non è mai emersa dopo gli anni ’70 e la stiamo riconfermando ora”, ha detto Maher.
La riscoperta da parte degli autori dell’effetto inibitore delle MAO della fentermina è stata in parte casuale: Wurtman voleva vedere se la fentermina influiva su un’altra sostanza chimica del sangue, la dopamina. Dopo aver dato una bassa dose di fentermina a dei volontari, ha scoperto che i loro livelli di dopamina aumentavano. Come controllo, Wurtman misurò anche la serotonina nelle piastrine, e fu sorpreso di scoprire che la serotonina piastrinica aumentava molto di più, un effetto che poteva derivare solo dall’inibizione delle MAO. Ulus ha poi confermato questa azione nei polmoni e in altri tessuti dei ratti.
Maher non ha associazioni commerciali legate alle fenfluramine o alla fentermina. Ulus non ha associazioni commerciali. Redux è stato dato in licenza a diverse aziende, tra cui la Interneuron Pharmaceuticals Inc. di Lexington, Mass, di cui Wurtman è direttore.
Questi studi sono stati sostenuti in parte da sovvenzioni del National Institutes of Health e del Center for Brain Sciences & Metabolism Charitable Trust.