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About Glutamate Toxicity

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Excitotoxicity Theory^

Il glutammato esercita i suoi effetti legandosi a recettori specifici sulle cellule nervose. Ci sono vari tipi di recettori del glutammato. Qui ci occuperemo di due tipi di recettori del glutammato, che sono chiamati il recettore NMDA e il recettore non-NMDA. Questi recettori contengono tutti siti di legame al glutammato. Una volta che il glutammato si lega al recettore, il glutammato “eccita” le cellule facendo fluire ioni positivi nella cellula, aumentandone la carica elettrica. L’aumento di carica innesca cambiamenti nel neurone che alla fine portano al rilascio di molti neurotrasmettitori alla fine della cellula.

Gli scienziati hanno scoperto che i recettori NMDA nelle cellule delle persone con HD sono iperattivati dal glutammato. I ricercatori ritengono che questa iperattivazione sia dovuta alle alterazioni del metabolismo energetico causate dal gene huntingtina alterato delle persone con HD. (Per saperne di più sul metabolismo energetico, clicca qui.) Il difetto nel metabolismo energetico si traduce in una minore quantità di energia nella cellula, portando a cambiamenti nel recettore NMDA.

Il recettore NMDA sulle cellule nervose è unico in quanto ha varie proprietà non trovate in altri tipi di recettori. In primo luogo, i recettori NMDA hanno la capacità speciale di far entrare grandi quantità di ioni calcio (Ca2+), un importante mediatore degli effetti tossici del glutammato nei pazienti HD. I recettori non NMDA non permettono l’ingresso di Ca2+. Parleremo più avanti in questa sezione degli effetti distruttivi del Ca2+. Una seconda importante proprietà del recettore NMDA è che la sua apertura è bloccata da un singolo ione magnesio (Mg2+). Uno ione Mg2+ viene rimosso solo quando la carica elettrica all’interno della cellula sale a un valore specifico. Mentre i recettori non-NMDA si aprono ogni volta che il glutammato si lega a loro, il recettore NMDA ha bisogno sia del legame del glutammato che di un aumento della carica cellulare prima di aprirsi.

Normalmente, quando il glutammato viene rilasciato dalle cellule nervose “messaggere”, si lega ai recettori NMDA e non-NMDA della cellula nervosa ricevente. Poiché i recettori non-NMDA non sono bloccati, il solo legame del glutammato apre questi recettori e permette agli ioni caricati positivamente di fluire nella cellula. Le pompe ioniche presenti nelle cellule rimuovono alcuni degli ioni positivi, impedendo che la carica all’interno della cellula aumenti troppo rapidamente. Queste pompe ioniche funzionano solo se c’è una quantità sufficiente di energia nella cellula. A causa delle attività di queste pompe ioniche, molte molecole di glutammato devono legarsi ai recettori non-NMDA prima che la carica della cellula salga al valore che permetterà di rimuovere lo ione Mg2+ del recettore NMDA. Una volta rimosso lo ione Mg2+, il recettore NMDA permette agli ioni Ca2+ di entrare.

Nelle cellule nervose HD, invece, la minore quantità di energia disponibile riduce la capacità delle pompe ioniche di impedire un rapido aumento della tensione cellulare. Di conseguenza, sono necessarie meno molecole di glutammato che si legano ai recettori non-NMDA per aumentare la carica cellulare al valore necessario per rimuovere il Mg2+. Lo sblocco prematuro del recettore NMDA causa un aumento dell’ingresso di ioni Ca2+ nella cellula. Quando il Ca2+ entra di corsa nella cellula, attiva varie molecole che sono in grado di degradare proteine essenziali e membrane cellulari, aumentando il numero di radicali liberi all’interno della cellula, e causando ulteriori aumenti della quantità di Ca2+ all’interno della cellula. La morte cellulare alla fine risulta dalla combinazione di questi effetti che derivano dall’aumento dell’ingresso di Ca2+.

In sintesi, la proteina huntingtina alterata causa una diminuzione della fornitura di energia della cellula nervosa. Questa mancanza di energia si traduce in un aumento della sensibilità dei recettori NMDA alle molecole di glutammato. Quando i recettori NMDA si attivano eccessivamente, più ioni Ca2+ sono in grado di entrare nella cellula. L’ingresso di Ca2+ provoca l’attivazione di varie molecole che sono in grado di causare la morte cellulare.

Le terapie anti-glutammato includono farmaci e integratori che sono in grado di ridurre questi vari effetti del glutammato nelle cellule. Questi composti bloccano i recettori del glutammato o riducono la quantità di glutammato rilasciato da altre cellule. Questi composti possono anche ridurre la quantità di glutammato presente nella giunzione tra le cellule nervose che rilasciano glutammato e le cellule nervose che lo accettano.

Per ulteriori letture^

  1. Kandel, Eric. Essentials of Neuroscience and Behavior. McGraw-Hill Professional Publishing, 1996.
    Questo libro di testo introduttivo alle neuroscienze contiene informazioni dettagliate sulle interazioni tra neuroscienze e comportamento. La maggior parte delle informazioni presentate in questa sezione riguardo al glutammato e ai suoi recettori possono essere trovate nel libro di Kandel.

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