Anemia

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L’anemia si riferisce a un basso numero di globuli rossi (RBC) – misurato come concentrazione di emoglobina (HGB) o ematocrito (HCT). Entrambe queste misure sono concentrazioni, quindi i cambiamenti nello stato di idratazione o nel volume del plasma li influenzano. La gravidanza, per esempio, può provocare un volume plasmatico espanso con HCT in calo nonostante una massa di globuli rossi corporei stabile.

Un HGB normale è 12 g/dl per una donna e 14 g/dl per un uomo. C’è anche una certa variazione prevista con l’età, ma in generale, valori inferiori a questi richiedono attenzione. Anche se l’anemia è più comune negli anziani, “l’anemia degli anziani” non è una diagnosi e una valutazione dovrebbe essere eseguita. Dei pazienti anziani con anemia, un terzo è secondario a una malattia cronica, un terzo è secondario a una carenza nutrizionale e il terzo rimanente è inspiegabile.

Non tutti i pazienti anemici sembrano essere anemici. La valutazione di un’anemia può essere necessaria in un paziente il cui HCT è “normale” ma non normale per il paziente, per esempio negli adulti con cardiopatia congenita, grave malattia polmonare cronica ostruttiva, o policitemie croniche. La causa dell’anemia è spesso multifattoriale. Per esempio, un paziente con anemia cronica (per esempio a causa della cirrosi) si presenta per la valutazione con un peggioramento acuto.

Occasione, una valutazione dell’anemia è perseguita in qualcuno con un ematocrito stabile o normale, ma una conta dei reticolociti elevata che indica che i globuli rossi vengono persi o distrutti ad un ritmo aumentato.

L’errore più comune nell’approccio alle anemie è assumere una singola eziologia, e cercare di adattare una singola diagnosi alla situazione. Dimenticare le diagnosi non comuni, mancare le eziologie multiple simultanee o semplicemente essere sopraffatti dalle possibilità sono tutti risultati comuni. Fortunatamente, la valutazione dell’anemia si presta a un approccio sistematico.

Il primo passo nella valutazione di un’anemia è quello di considerare la conta dei reticolociti – sia ordinando il test, sia facendo l’esperimento mentale di pensare alle cause di una bassa e alta conta dei reticolociti. Le anemie sono o ipoproliferative (bassa conta dei reticolociti), o iperproliferative (alta conta dei reticolociti). Ci sono tre possibilità:

• Iperproliferative. Un HGB in rapido calo, o un’alta conta dei reticolociti si vede con una breve sopravvivenza dei globuli rossi, o una perdita di sangue.

• Iperproliferativo. La conta dei reticolociti inappropriatamente normale o bassa si osserva quando il midollo osseo non è in grado di produrre globuli rossi adeguati.

• Mista. La conta dei reticolociti può essere elevata, coerente con una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi (es. anemia emolitica autoimmune secondaria al linfoma), ma non così elevata come ci si aspetterebbe (es. a causa di un linfoma infiltrante il midollo osseo).

Se la conta dei reticolociti è alta o l’HGB scende rapidamente (la normale sopravvivenza dei globuli rossi è di 120 giorni, o circa l’1% al giorno), allora l’anemia è probabilmente causata da perdita o distruzione.

La perdita di sangue è solitamente evidente se è abbastanza rapida da causare un calo acuto dell’HGB o un aumento della conta dei reticolociti. Non si tratta della perdita occulta gastrointestinale (GI) che può provocare una carenza di ferro, ma di una rapida emorragia GI o di una perdita legata a un trauma. Bisogna ricordare che grandi quantità di sangue possono essere perse senza segni o sintomi evidenti nei muscoli quadricipiti e glutei, e nel retroperitoneo.

La distruzione delle cellule rosse è dovuta a un problema intrinseco alle cellule rosse o nell’ambiente delle cellule rosse. I problemi intrinseci possono verificarsi in uno dei tre componenti principali dell’RBC:

• Emoglobinopatie, che includono la falcemia, le talassemie o altri HGB instabili.

• Membranopatie, che includono la sferocitosi ereditaria, l’emoglobinuria parossistica notturna e alcune rare sindromi da frammentazione.

• Enzimopatie, che impediscono al globulo rosso di mantenere la membrana in uno stato stabile. Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è una causa frequente di emolisi episodica, ma ci sono molte altre enzimopatie che si presentano come anemia stabile.

Le eziologie estrinseche di emolisi includono:

• Anemie emolitiche autoimmuni

• Emolisi indotta da farmaci o tossine

• Sepsi e ustioni con riduzione multifattoriale della sopravvivenza degli RBC

• Cirrosi, e ipersplenismo

• Distruzione meccanica o anemia microangiopatica

Se la conta dei reticolociti è inappropriatamente bassa, la produzione di RBC da parte del midollo osseo è inadeguata.

Le cause del fallimento del midollo osseo possono essere classificate valutando il volume cellulare medio (MCV) dei globuli rossi. L’MCV è strettamente regolato nei pazienti sani, e anche una modesta variazione è di significato clinico.

L’anemia microcitica (MCV basso) è comunemente causata da carenza di ferro, o talassemia; anche se l’avvelenamento da piombo, l’anemia sideroblastica congenita, o una grave anemia da malattia cronica possono presentare questo modo.

L’anemia macrocitica (MCV alto) è causata da quanto segue:

• Interferenza con la normale maturazione nucleare dei RBC, per esempio carenza di B12/folato, agenti simili alla chemioterapia, farmaci immunosoppressori (per esempio azatioprina, cytoxan) o mielodisplasia. Queste cause sono spesso identificate dalla presenza di megaloblasti sullo striscio periferico.

• Specifiche dislipidemie, che allargano la membrana del bilayer lipidico degli RBC, per esempio malattie epatiche, uso di etanolo, ipotiroidismo grave.

• Artificati del test come l’aggregazione dei globuli rossi causata dalle agglutinine a freddo, o la mancata diagnosi di una grave reticolocitosi (globuli rossi grandi e immaturi nel sangue periferico).

L’anemia normocitica (MCV normale) è un’anemia più complessa da risolvere, e può essere:

• Misto processo macrocitico e microcitico (es. B12 con gastrite atrofica che causa carenza di ferro). Questo può essere spesso identificato da una grande larghezza di distribuzione dei globuli rossi (RDW). Un RDW normale indica che i globuli rossi sono di dimensioni uniformi, ma un RDW elevato indica un’alta variabilità nelle dimensioni dei globuli rossi.

• Anemia cronica da malattia. (Descritta in un capitolo a parte.)

• Pazienti trasfusi.

• Malattia renale o epatica.

• Endocrina.

• Malattie intrinseche del midollo osseo tra cui: mieloma, anemie aplastiche, linfoma, infezioni e tumori maligni metastatici non ematologici. Spesso accompagnata da trombocitopenia, o leucopenia, e diagnosticata da una biopsia del midollo osseo.

L’errore più comune nell’approccio al paziente anemico è quello di saltare a test specifici senza capire il contesto. Un livello di G6PD normale o una lieve carenza di ferro non sono utili senza la conta dei reticolociti, e possono mandarvi sulla strada diagnostica sbagliata. Controllare sempre la conta dei reticolociti, a meno che la causa dell’anemia non sia molto evidente (per esempio, una giovane donna con anemia microcitica e carenza di ferro o un’evidente anemia da perdita di sangue). Controllare sempre la normalizzazione dell’anemia dopo che la terapia per la presunta causa è stata completata.

Un modo per avvicinarsi al paziente anemico è pensare a un secchio con un buco sul fondo e un rubinetto che scorre in cima. Il secchio è il paziente e il livello dell’acqua è l’ematocrito del paziente. Il tasso del rubinetto è la conta dei reticolociti, e il buco è il tasso di perdita di sangue, o emolisi. Poiché i globuli rossi non sono immortali, il buco non può essere sigillato. Se il livello dell’acqua nel secchio è stabile, allora il tasso di perdita sul fondo è lo stesso del tasso di acqua che scorre dal rubinetto.

Se succede qualcosa che rallenta il rubinetto, o aumenta la dimensione del foro sul fondo del secchio, allora il livello dell’acqua scenderà.

Non è possibile dire di avere un’anemia emolitica con una bassa conta dei reticolociti e un HGB stabile, così come non è possibile dire che il rubinetto è chiuso, ma il livello dell’acqua rimane magicamente stabile nonostante il buco nel secchio. Il rubinetto e il livello dell’acqua, o la conta dei reticolociti e la stabilità dell’HGB, sono sempre la chiave per differenziare l’insufficienza midollare dalla perdita di sangue o dalla distruzione di RBC.

La conta dei reticolociti può essere valutata in due modi. La conta assoluta dei reticolociti è la più facile da interpretare e non richiede alcuna correzione. Il numero normale è circa 60 e riflette la produzione di circa l’1% del numero di globuli rossi di un paziente al giorno. L’indice dei reticolociti corregge il livello di anemia di un paziente per determinare se la sua conta dei reticolociti è una risposta adeguata. L’indice è calcolato moltiplicando la conta dei reticolociti per l’HCT del paziente e dividendo per un HCT normale.

L’indice dei reticolociti permette di interpretare la conta dei reticolociti nel contesto. Più il paziente è anemico, maggiore è la conta dei reticolociti prevista. Una donna sana con un HGB di 11 può montare solo una modesta conta assoluta di reticolociti di 120, e sarebbe riflessa da un indice normale, mentre la stessa donna con un HGB di 4 dovrebbe avere una conta di reticolociti di 400, o maggiore. Questa è una distinzione importante perché il mancato raggiungimento della conta di reticolociti prevista suggerisce o un difetto intrinseco del midollo osseo, o un’anemia acuta senza tempo per mobilitare nuovi reticolociti.

Nei pazienti con anemia grave, i reticolociti lasciano presto il midollo e durano più a lungo nel sangue periferico. Un modo semplice per correggere questo è quello di dividere la conta dei reticolociti a metà se l’HGB è inferiore a 10 (e l’HCT inferiore a 30). Una soluzione più complessa è l'”indice di proliferazione dei reticolociti” che richiede una tabella dei tempi di maturazione dei reticolociti per vari ematocriti.

Ci sono molti strati nella storia del paziente anemico. L’anemia è una manifestazione di molte malattie, quindi un’anamnesi accurata è sorprendentemente importante.

Anamnesi precedente di anemia – Era episodica con risoluzione vs. cronica vs. episodica senza conferma di risoluzione?

Storia familiare di anemia – Si è presentata nell’infanzia e ha variato in gravità tra i membri, e nel tempo? C’è una storia familiare di emoglobinopatie come la talassemia o la malattia falciforme?

Cronicità – Quando sono iniziati i sintomi (o la mancanza di sintomi con anemie croniche)?

Medicinali assunti (prescritti e da banco), e farmaci prescritti ma non assunti (ad esempio ferro, B12). Questo è particolarmente importante se l’anemia è ipoproliferativa.

Medicine erboristiche/non occidentali – Questo è particolarmente importante nelle anemie emolitiche.

Nota qualsiasi cambiamento neurologico/comportamentale che costringerebbe a considerare urgentemente la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e i sintomi sistemici (ad esempio perdita di peso o edema, sintomi B) che suggeriscono una malignità sottostante/insufficienza renale, ecc. Spesso questi vengono scoperti solo in un esame approfondito dei sistemi.

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L’anemia è una manifestazione comune di molte malattie, quindi è necessario un esame fisico molto approfondito. Siate particolarmente attenti a quanto segue:

• Segnalazioni cutanee di malattie, carenze vitaminiche, o disturbi emorragici (cheilosi, cambiamenti della lingua, cambiamenti delle unghie, eruzioni petecchiali o lividi).

• Linfadenopatia.

• Esame addominale che include masse, espansione aortica, epatosplenomegalia, masse testicolari.

• La plenomegalia può essere un elemento chiave della diagnosi in un caso difficile, e la conferma ecografica può essere necessaria.

• Esame cardiaco per tachicardia (perdita di sangue acuta o sepsi), murmure (emolisi dovuta a endocardite o a una valvola meccanica), o segni di sovraccarico di volume.

• Esame neurologico alla ricerca di segni di carenza di B12, neuropatia (es. mieloma) e TTP/sindrome emolitica uremica atipica (aHUS) cambiamenti correlati.

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Il vostro primo compito è quello di determinare se avete un’anemia ipo- o iper-proliferativa valutando attentamente un conteggio completo del sangue e una conta dei reticolociti come descritto sopra. Senza una caratterizzazione iniziale dell’anemia, test più specifici possono portarvi fuori strada.

Lo striscio di sangue periferico è utile, ma non esclude l’emolisi. Può solo fornire indizi sul tipo di emolisi o di anemia se combinato con altri dati clinici. Uno striscio è particolarmente critico nel paziente acutamente anemico con trombocitopenia, dove è possibile un processo microangiopatico (ad esempio, TTP, che è un disturbo curabile), che può essere rapidamente fatale se la diagnosi non viene fatta. L’identificazione degli schistociti è fondamentale in questo contesto. Lo striscio periferico può anche essere utile per identificare i megaloblasti (RBC grandi, disfunzionali e immaturi), o neutrofili ipersegmentati che sono entrambi visti nelle anemie macrocitiche megaloblastiche.

Un pannello di ferro e il livello di ferritina sono spesso ordinati per valutare un paziente con anemia microcitica per la presenza di carenza di ferro. Ottenere la ferritina sierica è il modo più conveniente per diagnosticare la carenza di ferro. Una ferritina inferiore a 15 ng/ml indica quasi sempre basse riserve di ferro e un livello superiore a 200 ng/Ml indica generalmente riserve di ferro adeguate, indipendentemente dalle condizioni sottostanti. Tuttavia, poiché la ferritina è un reagente di fase acuta (che aumenta negli stati infiammatori, nelle malattie epatiche e renali e nei tumori maligni), i livelli tra questo intervallo possono essere difficili da interpretare. In questi contesti, un pannello di ferro può essere utile. La carenza di ferro è caratterizzata da un ferro sierico da basso a basso normale con un’elevata capacità di legare il ferro totale (TIBC) e una bassa saturazione della transferrina e ferritina. L’anemia della malattia cronica è caratterizzata da ferro basso e da una saturazione e TIBC da normale a bassa con ferritina normale o alta (si noti che l’anemia della malattia cronica è descritta più dettagliatamente in un capitolo separato).)

La lattato deidrogenasi (LDH) può essere molto utile, soprattutto nella diagnosi o nell’esclusione della TTP, ma può essere elevata per molte altre cause e può essere normale nonostante una moderata emolisi extravascolare.

L’aptoglobina, se bassa con una LDH elevata, è molto suggestiva di anemia emolitica. Siate consapevoli, tuttavia, che l’aptoglobina non valuta il tasso di emolisi (come fa la conta dei reticolociti), e può essere fuorviante. L’aptoglobina, una proteina che lega l’HGB libero ed extracellulare, è congenitamente bassa nel 2% della popolazione e può essere bassa in caso di malattia epatica. Può essere adeguatamente bassa in qualsiasi situazione in cui l’HGB viene rilasciato – post operatorio, secondario a traumi/ematomi, o con emolisi minima.

I test sierologici specifici per l’anemia emolitica, in particolare per l’anemia emolitica autoimmune, dovrebbero essere eseguiti solo nell’ambiente acuto quando c’è un alto sospetto per la diagnosi, o quando altre cause sono state considerate con attenzione ed escluse in un paziente stabile.

I test specifici possono essere utili se ottenuti con attenzione, ma possono non essere necessari in alcuni scenari clinici. Una giovane donna con anemia microcitica ha probabilmente una carenza di ferro, e sia il trattamento che i test possono essere appropriati in quella situazione. Se l’anemia è grave o ci sono problemi con il follow-up, allora il test iniziale è necessario. In ogni caso, ricontrollare l’HGB in 6-8 settimane per confermare la normalizzazione è fondamentale per evitare di perdere altre cause di anemia.

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L’anemia macrocitica secondaria alla carenza di folati è rara nel mondo sviluppato, e i livelli non dovrebbero essere controllati di routine a meno che altre diagnosi (compresi i farmaci che causano interruzioni nella sintesi del folato come il metotrexato) siano state escluse. La carenza di B12 può causare anemia macrocitica megaloblastica, ma non dovrebbe essere testata di routine in altre forme di anemia. Nei casi di livelli borderline bassi di B12, l’acido metilmalonico sierico e i livelli di omocisteina dovrebbero essere entrambi elevati nella carenza di B12.

La bilirubina è un test spesso abusato nella valutazione dell’anemia. Può essere utile per confermare che la bilirubina è normale quando l’emolisi non è sospettata, e leggermente elevata quando lo è. Può anche essere utile nell’impostazione acuta quando l’HGB sta scendendo e la conta dei reticolociti non è ancora aumentata o non può aumentare a causa del fallimento del midollo. La bilirubina elevata in questo contesto può indicare l’emolisi piuttosto che l’emorragia come causa dell’anemia acuta. La bilirubina deve essere interpretata con cautela, tuttavia, poiché è molto dipendente dalla funzione epatica e dal sito di emolisi (intravascolare o extravascolare). La bilirubina può essere normale con un’emolisi extravascolare moderata, o anormale in un paziente con disfunzione epatica senza alcuna emolisi.

In un’anemia acuta, stabilizzare il paziente è la preoccupazione principale. Nel paziente euvolemico, l’ipotensione può essere un evento tardivo e pre-terminale e la tachicardia, l’ansia e la tachipnea possono essere segni importanti di instabilità. Mantenere un’idratazione ottimale può far sembrare che l’HGB scenda, ma migliora la sopravvivenza.

I pazienti gravemente anemici possono sviluppare un’insufficienza cardiaca ad alto rendimento, quindi è necessario un attento monitoraggio. In un paziente che sanguina attivamente o che si emolizza rapidamente, può essere prudente attivare il protocollo di trasfusione massiva nella vostra istituzione. Questo migliora la disponibilità dei prodotti e, in caso di emorragia, può automatizzare la disponibilità di plasma/crioprecipitato. La trasfusione massiva di RBC (superiore a 4 unità) richiede anche la trasfusione di altri emoderivati (ad esempio, piastrine e fattori di coagulazione) per evitare la diluizione che potrebbe esacerbare l’emorragia.

La trasfusione non deve essere ritardata per consentire test diagnostici in un paziente instabile. Solo alcuni dati non possono essere ricostruiti dopo una trasfusione. Quando la diagnosi non è chiara, ordinare studi sul ferro, uno striscio e un test di coombs diretto e indiretto prima della trasfusione, ma non ritardare la terapia necessaria. Altri test possono essere ottenuti e interpretati correttamente più tardi.

L’obiettivo della trasfusione è di migliorare l’apporto di ossigeno ai tessuti, non solo di aumentare l’HGB del siero. La trasfusione di routine in pazienti con una concentrazione di HGB inferiore a 7,0 g/dl non è raccomandata a meno che non ci sia preoccupazione per un’emorragia in corso o prevista. C’è un dibattito in corso per quanto riguarda la trasfusione di sangue per i pazienti con problemi medici acuti causati da una scarsa fornitura di ossigeno (ad esempio, infarto cardiaco o cerebrale attivo). In questa popolazione, la concentrazione di HGB obiettivo varia da 8 a 10 g/dl a seconda della letteratura. La trasfusione di routine a HGB maggiore di 10 g/dL è stata associata a un aumento della mortalità.

Le trasfusioni di sangue non sono prive di potenziali eventi avversi. Le complicazioni da trasfusione di sangue includono sovraccarico di volume, lesioni polmonari acute legate alla trasfusione e infezioni.

Un’anemia cronica non è tipicamente un’emergenza medica anche se un paziente con un’anemia emolitica molto stabile (per esempio sferocitosi ereditaria, malattia falciforme) può deteriorarsi rapidamente se sviluppa un processo ipo-proliferativo sovrapposto o una perdita di sangue. Nei pazienti con anemie emolitiche note o sospette, la conta dei reticolociti (che dovrebbe essere adeguatamente elevata al livello abituale del paziente, se questo è noto), e un attento follow-up sono fondamentali. Nei pazienti con anemia emolitica autoimmune precedente, il cross-match può essere difficile e il sangue che viene dato può essere emolizzato ad un tasso ancora maggiore del sangue nativo. Ciononostante, se il paziente è instabile/a rischio, dovrebbe essere trasfuso.

Vedi le discussioni precedenti per le insidie comuni nel work-up e nella gestione.

Cappellini, MD, Motta, I. “Anemia nella pratica clinica – definizione e classificazione: L’emoglobina cambia con l’età?”. Seminari di ematologia. vol. 52. Ottobre 2015. pp. 261-9.

Garratty, G. “Anemia emolitica indotta da farmaci”. ASH. vol. 1. 2009. pp. 73-79.

Goodnough, LT, Maggio, P.. “Pratiche di trasfusione di sangue restrittive sono associate a migliori risultati del paziente”. Trasfusione. vol. 54. 2014. pp. 2753-9.

Green, R, Dwyre, DM. “Valutazione delle anemie macrocitiche”. Seminari in ematologia. vol. 52. Ottobre 2015. pp. 279-86.

Keel, S. “Anemia infiammazione cronica”. NEJM. vol. 361. 2009. pp. 1904

Lopez, A, Cacoub, P. “Anemia da carenza di ferro”. Lancet. vol. 387. Feb 2016. pp. 907-16.

Odom, D.. “Approccio all’anemia”. Il manuale di Washington: General Internal Medicine Consult. Maggio 2016.

Tefferi, A. “Anemia negli adulti: un approccio contemporaneo alla diagnosi”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1274-1280.