Ascite cirrotica

Definizione ed eziologia

L’ascite è definita come un accumulo di liquido nella cavità peritoneale. È un reperto clinico comune, con varie cause extraperitoneali e peritoneali (Box 1), ma il più delle volte deriva dalla cirrosi epatica. Lo sviluppo di ascite in un paziente cirrotico generalmente preannuncia un deterioramento dello stato clinico e fa presagire una prognosi infausta.

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Prevalenza

L’ascite è la complicanza maggiore più comune della cirrosi ed è un importante punto di riferimento nella storia naturale della malattia epatica cronica. Se osservato per 10 anni, circa il 60% dei pazienti con cirrosi sviluppa ascite che richiede una terapia.

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Patofisiologia

L’ascite cirrotica si forma come risultato di una particolare sequenza di eventi. Lo sviluppo dell’ipertensione portale è la prima anomalia che si verifica. Quando si sviluppa l’ipertensione portale, i vasodilatatori vengono rilasciati localmente. Questi vasodilatatori colpiscono le arterie splancniche e quindi diminuiscono il flusso sanguigno arterioso effettivo e le pressioni arteriose. L’agente o gli agenti precisi responsabili della vasodilatazione sono oggetto di un ampio dibattito; tuttavia, la maggior parte della letteratura recente si è concentrata sul probabile ruolo dell’ossido nitrico.

La vasodilatazione progressiva porta all’attivazione di meccanismi vasocostrittori e antinatriuretici, entrambi nel tentativo di ripristinare le pressioni di perfusione normali. I meccanismi coinvolti includono il sistema renina-angiotensina, il sistema nervoso simpatico e l’ormone antidiuretico (vasopressina). L’effetto finale è la ritenzione di sodio e acqua. Nelle ultime fasi della cirrosi, l’accumulo di acqua libera è più pronunciato della ritenzione di sodio e porta a un’iponatriemia da diluizione. Questo spiega perché i pazienti cirrotici con ascite dimostrano ritenzione urinaria di sodio, aumento del sodio corporeo totale e iponatriemia diluzionale, un concetto impegnativo per molti medici.

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Segni e sintomi

I sintomi dell’ascite variano da paziente a paziente e dipendono in gran parte dalla quantità di liquido. Se l’ascite è presente in tracce, il paziente può essere asintomatico e il fluido può essere rilevato solo all’esame fisico o radiologico. Se è presente una grande quantità di liquido, il paziente potrebbe lamentarsi di pienezza addominale, sazietà precoce, dolore addominale o mancanza di respiro.

I risultati dell’esame fisico sono altrettanto variabili. L’accuratezza del rilevamento dell’ascite dipende dalla quantità di liquido presente e dall’habitus corporeo del paziente: l’ascite può essere tecnicamente più difficile da diagnosticare nei pazienti obesi. Se l’ascite è presente, i risultati tipici includono distensione addominale generalizzata, pienezza dei fianchi e ottundimento del movimento. Se l’esame fisico non è definitivo, l’ecografia addominale può essere usata per confermare la presenza o l’assenza di ascite.

Due sistemi di classificazione dell’ascite sono stati usati in letteratura (tabella 1). Un vecchio sistema ha classificato l’ascite da 1+ a 4+, a seconda della rilevabilità del liquido all’esame fisico. Più recentemente, è stato proposto un diverso sistema di classificazione, dal grado 1 al grado 3. La validità di questo sistema di classificazione deve ancora essere stabilita.

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Diagnosi

Se un paziente non cirrotico sviluppa ascite, la paracentesi diagnostica con analisi del liquido ascitico è una parte essenziale della valutazione medica. In un paziente con cirrosi consolidata, il ruolo esatto di una paracentesi diagnostica è meno chiaro. La nostra opinione è che per un paziente ambulatoriale altamente funzionale con cirrosi documentata, il nuovo sviluppo di ascite non richiede di routine la paracentesi. I pazienti cirrotici dovrebbero, tuttavia, essere sottoposti a paracentesi in caso di febbre inspiegabile, dolore addominale o encefalopatia o se sono ricoverati in ospedale per qualsiasi causa. È comune per i pazienti cirrotici ricoverati in ospedale avere ascite infetta (peritonite batterica spontanea, SBP) anche se non sono presenti sintomi. Questo è particolarmente vero nel caso di una significativa emorragia gastrointestinale.

Le complicazioni da paracentesi addominale sono rare, si verificano in meno dell’1% dei casi. Una bassa conta delle piastrine o un tempo di protrombina elevato non sono considerati una controindicazione, e la trasfusione profilattica di piastrine o plasma non è quasi mai indicata. L’inserimento dell’ago per la paracentesi è più comunemente eseguito nel quadrante inferiore sinistro o destro, ma può anche essere eseguito in modo sicuro nella linea mediana. Un’ecografia addominale può guidare la procedura se il liquido è difficile da localizzare o se i tentativi iniziali di ottenere il liquido non hanno successo.

Informazioni cliniche preziose possono spesso essere ottenute dall’esame grossolano del liquido ascitico (Tabella 2). L’ascite cirrotica non complicata è solitamente traslucida e gialla. Se il paziente è profondamente itterico, il liquido può apparire marrone. La torbidità o l’intorbidamento del liquido dell’ascite suggerisce la presenza di un’infezione e l’esecuzione di ulteriori test diagnostici. Il liquido rosa o sanguinolento è più spesso causato da un trauma lieve, con sangue sottocutaneo che contamina il campione. L’ascite sanguinolenta è anche associata al carcinoma epatocellulare o a qualsiasi ascite associata a malignità. Il fluido dall’aspetto lattiginoso di solito ha un’elevata concentrazione di trigliceridi. Tale fluido, comunemente indicato come ascite chilosa, può essere legato a lesioni o ostruzioni del dotto toracico o linfoma, ma è spesso legato principalmente alla cirrosi.

Molti test del liquido ascitico sono attualmente disponibili, ma la strategia di test ottimale non è stata ancora ben stabilita. Generalmente, se si sospetta un’ascite cirrotica non complicata, si determina solo una concentrazione di proteine totali e albumina e una conta cellulare con differenziale (Box 2). Sono necessari meno di 10 mL di liquido per eseguire questi test di base. La concentrazione di albumina è usata per confermare la presenza di ipertensione portale calcolando il gradiente siero-ascite di albumina, o SAAG. Il SAAG è determinato sottraendo il valore di albumina dell’ascite da un valore di albumina del siero ottenuto lo stesso giorno:

albuminserum – albuminascites = SAAG

Il SAAG si è dimostrato in studi prospettici per classificare l’ascite meglio di qualsiasi criterio precedente. La presenza di un gradiente superiore a 1,1g/dL indica che il paziente ha un’ascite legata all’ipertensione portale con una precisione del 97%. L’ipertensione portale è di solito causata dalla cirrosi epatica o, meno comunemente, dall’ostruzione del deflusso dall’insufficienza cardiaca del lato destro o dalla sindrome di Budd-Chiari. Un valore SAAG inferiore a 1,1 g/dl indica che il paziente non ha un’ascite legata all’ipertensione portale e che si deve cercare un’altra causa dell’ascite. La determinazione della SAAG non deve essere ripetuta dopo la misurazione iniziale.

Il conteggio delle cellule e il differenziale sono usati per determinare se il paziente è probabile che abbia la SBP. I pazienti con una conta polimorfonucleare dell’ascite (PMN) superiore a 250 cellule/mm3 dovrebbero ricevere antibiotici empirici e il fluido supplementare dovrebbe essere inoculato in flaconi per emocoltura da inviare per la coltura. La conta dei PMN si calcola moltiplicando i globuli bianchi/mm3 per la percentuale di neutrofili nel differenziale. In un campione di sangue, che contiene un’alta concentrazione di globuli rossi, la conta dei PMN deve essere corretta: 1 PMN viene sottratto dalla conta assoluta dei PMN per ogni 250 globuli rossi/mm3 nel campione.

In base al giudizio clinico, possono essere eseguiti ulteriori test sul liquido ascitico tra cui proteine totali, lattato deidrogenasi (LDH), glucosio, amilasi, trigliceridi, bilirubina, citologia, o striscio e coltura della tubercolosi. Questi test sono generalmente utili solo quando c’è il sospetto di una condizione diversa dall’ascite sterile cirrotica. I test che non sono utili di routine includono la determinazione del pH, i livelli di lattato e la colorazione di Gram. I risultati della colorazione di Gram sono di resa particolarmente bassa a meno che non si sospetti una grande concentrazione di batteri, come nel caso di una perforazione intestinale libera.

Sommario

• I pazienti cirrotici dovrebbero essere sottoposti a paracentesi diagnostica in caso di febbre inspiegabile, dolore addominale o encefalopatia o quando vengono ricoverati in ospedale per qualsiasi causa.
• La paracentesi è una procedura sicura, con un basso rischio di complicazioni gravi.
• Il gradiente siero-ascite dell’albumina (SAAG) può essere calcolato per determinare se il paziente ha un’ascite legata all’ipertensione portale.
• Il conteggio delle cellule del liquido ascitico e il differenziale sono usati per determinare se il paziente è probabile che abbia una peritonite batterica spontanea (SBP).

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Trattamento

Il trattamento efficace dell’ascite cirrotica è definito come la minimizzazione del liquido intraperitoneale senza deplezione di volume intravascolare. Nonostante la mancanza di dati a sostegno della diminuzione della mortalità, la minimizzazione della quantità di liquido ascitico può diminuire la morbilità legata alle infezioni nel paziente cirrotico. Il trattamento dell’ascite può migliorare notevolmente la qualità della vita diminuendo il disagio addominale o la dispnea, o entrambi. La gestione generale dell’ascite in tutti i pazienti dovrebbe includere la riduzione al minimo del consumo di alcol, di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e di sodio nella dieta. L’uso di interventi più aggressivi dipende in gran parte dalla gravità dell’ascite e comprende diuretici orali, paracentesi terapeutica (o di grande volume), shunt intraepatico portosistemico transgiugulare (TIPS), e trapianto epatico ortotopico (Figura 1).

Ascite di basso volume

Tutti i pazienti con ascite cirrotica dovrebbero essere incoraggiati a ridurre al minimo il consumo di alcol. Anche se l’alcol non è la causa della loro malattia epatica, la cessazione può portare a una diminuzione dei liquidi e a una migliore risposta alle terapie mediche. I pazienti con ascite dovrebbero anche ridurre al minimo l’uso di tutti i FANS; questi agenti inibiscono la sintesi della prostaglandina renale e possono portare a vasocostrizione renale, diminuzione della risposta diuretica e insufficienza renale acuta. Infine, i pazienti con ascite dovrebbero essere consigliati di limitare il loro consumo di sodio a non più di 2 g/giorno. Poiché il fluido segue passivamente il sodio, una restrizione di sale senza una restrizione di fluido è generalmente tutto ciò che è richiesto per diminuire la quantità di ascite. Nei pazienti con fluido minimo, la restrizione di alcol, FANS e sale può essere tutto ciò che è necessario per controllare adeguatamente la formazione di ascite.

Ascite di volume moderato

I pazienti con sovraccarico di fluido moderato che non rispondono a misure più conservative dovrebbero essere considerati per la terapia farmacologica. Una rapida riduzione dell’ascite è spesso ottenuta semplicemente con l’aggiunta di diuretici orali a basso dosaggio nel setting ambulatoriale.

La terapia diuretica di prima linea per l’ascite cirrotica è l’uso combinato di spironolattone (Aldactone) e furosemide (Lasix). I dosaggi iniziali sono 100 mg di spironolattone e 40 mg di furosemide per bocca al giorno. Se la perdita di peso e la natriuresi sono inadeguate, entrambi i farmaci possono essere aumentati simultaneamente dopo 3 o 5 giorni a 200 mg di spironolattone e 80 mg di furosemide. Per mantenere l’equilibrio elettrolitico normale, l’uso del rapporto 100 : 40 mg di spironolattone e furosemide è generalmente raccomandato. I dosaggi massimi accettati sono 400 e 160 mg/giorno di spironolattone e furosemide, rispettivamente.

La risposta ai diuretici deve essere attentamente monitorata sulla base dei cambiamenti del peso corporeo, dei test di laboratorio e della valutazione clinica. I pazienti in trattamento con diuretici devono essere pesati quotidianamente; il tasso di perdita di peso non deve superare 0,5 kg/giorno in assenza di edema e non deve superare 1 kg/giorno in presenza di edema. Il potassio sierico, l’azoto ureico nel sangue (BUN) e i livelli di creatinina devono essere seguiti regolarmente. In caso di marcata iponatriemia, iperkaliemia o ipokaliemia, insufficienza renale, disidratazione o encefalopatia, i diuretici devono essere ridotti o sospesi. La misurazione di routine del livello di sodio urinario non è necessaria, ma può essere utile per identificare il mancato rispetto della restrizione dietetica del sodio. I pazienti che espellono più di 78 mmol di sodio al giorno (88 mmol di assunzione con la dieta – 10 mmol di escrezione non urinaria) rilevati su una raccolta urinaria di 24 ore dovrebbero perdere peso in liquidi. In caso contrario, non sono conformi alla loro dieta e dovrebbero essere indirizzati a un dietologo. Il rapporto sodio-potassio delle urine a campione potrebbe alla fine sostituire l’ingombrante raccolta delle 24 ore: È stato dimostrato che una concentrazione casuale di sodio nelle urine superiore a quella del potassio è correlata a un’escrezione di sodio nelle 24 ore superiore a 78 mmol/giorno con una precisione del 90% circa. A causa delle complicazioni potenzialmente gravi associate all’uso di diuretici, i pazienti con ascite dovrebbero essere valutati da un fornitore di assistenza sanitaria almeno una volta alla settimana finché non sono clinicamente stabili.

Ascite di grande volume

L’ascite di grande volume è definita come liquido intraperitoneale in una quantità che limita significativamente le attività della vita quotidiana. Con un’ulteriore ritenzione di liquidi, l’addome può diventare progressivamente disteso e doloroso. Questo è comunemente indicato come ascite massiva o tesa.

La paracentesi terapeutica (o di grande volume) è una terapia consolidata per l’ascite di grande volume. Tuttavia, l’uso del colloide postprocedurale, solitamente albumina, continua ad essere una questione controversa. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che non ricevono albumina per via endovenosa dopo la paracentesi di grandi volumi sviluppano significativamente più cambiamenti nei loro livelli sierici di elettroliti, creatinina e renina. La rilevanza clinica di questi risultati, tuttavia, non è ben stabilita. Infatti, nessuno studio fino ad oggi è stato in grado di dimostrare una minore morbilità o mortalità nei pazienti a cui non sono stati somministrati espansori plasmatici rispetto ai pazienti a cui è stata data albumina dopo la paracentesi. In considerazione dell’alto costo dell’albumina e del suo incerto ruolo clinico, è certamente necessario condurre più studi. Fino a quando questi studi non saranno condotti, le attuali linee guida di pratica affermano che è ragionevole, anche se non obbligatorio, dare albumina per paracentesi superiori a 5 L. Anche se non sono stati studiati confronti diretti, viene generalmente usata albumina al 25% a dosi da 5 a 10 g/L di ascite rimossa.

Per prevenire il riaccumulo di liquido ascite, i pazienti con ascite di grande volume dovrebbero essere consigliati di limitare il consumo di alcol, FANS e sodio. Dovrebbero anche essere sottoposti a un regime diuretico aggressivo. I pazienti sensibili ai diuretici sono generalmente trattati con modifiche dello stile di vita e farmaci, non con la paracentesi seriale.

Ascite refrattaria

L’ascite refrattaria si verifica nel 5%-10% dei pazienti con ascite cirrotica e presagisce una prognosi negativa. La definizione di ascite refrattaria è (1) mancanza di risposta ai diuretici ad alte dosi (400 mg di spironolattone e 160 mg di furosemide/giorno) pur rimanendo conformi a una dieta a basso contenuto di sodio o (2) frequente recidiva di ascite poco dopo la paracentesi terapeutica. I pazienti con effetti collaterali ricorrenti dalla terapia diuretica, tra cui iponatriemia sintomatica, iperkaliemia o ipokaliemia, insufficienza renale o encefalopatia epatica, sono anche considerati avere ascite refrattaria. Le opzioni di trattamento includono la paracentesi di grandi volumi con infusione di albumina, il posizionamento di un TIPS o il trapianto di fegato. Gli shunt chirurgici (per esempio, LeVeen o Denver shunt) sono stati essenzialmente abbandonati perché gli studi controllati hanno mostrato una scarsa pervietà a lungo termine, complicazioni eccessive e nessun vantaggio di sopravvivenza rispetto alla terapia medica.

La frequente paracentesi terapeutica con o senza infusione di albumina è il trattamento più ampiamente accettato per i pazienti con ascite refrattaria (vedere “Ascite di grandi volumi” per la controversia e il dosaggio dell’uso di albumina). Per i pazienti che hanno un’ascite localizzata o che non vogliono o non possono ricevere una paracentesi frequente, può essere considerato anche il posizionamento di TIPS. Nel paziente opportunamente selezionato, la TIPS è altamente efficace per prevenire la recidiva dell’ascite diminuendo l’attività dei meccanismi di ritenzione del sodio e migliorando la funzione renale. Gli studi in corso determineranno se la TIPS potrebbe anche fornire un beneficio di sopravvivenza.

Negli Stati Uniti, la TIPS è più comunemente eseguita sotto sedazione cosciente da un radiologo interventista. Si accede al sistema portale attraverso la vena giugulare, e l’operatore inserisce uno shunt autoespandibile tra le vene portale (ad alta pressione) ed epatica (a bassa pressione). L’obiettivo finale della procedura è di abbassare la pressione portale a meno di 12 mm Hg, il livello al quale l’ascite comincia ad accumularsi. Le complicazioni sono relativamente comuni e includono emorragia (intraepatica o intra-addominale) e stenosi o trombosi dello stent. Altre complicazioni importanti includono l’encefalopatia epatica e lo scompenso della funzione epatica o cardiaca. Pertanto, la TIPS non è generalmente raccomandata per i pazienti con encefalopatia preesistente, una frazione di eiezione inferiore al 55% o un punteggio di Bambino-Pugh superiore a 12 (tabella 3). Ulteriori svantaggi della procedura sono il costo elevato e la mancanza di disponibilità in alcuni centri medici.

Il trapianto di fegato è il trattamento definitivo della cirrosi e dell’ascite cirrotica. La tempistica appropriata per il rinvio è discussa, ma dovrebbe essere considerata quando un paziente cirrotico presenta per la prima volta una complicazione della cirrosi, come l’ascite. Poiché l’ascite refrattaria lascia presagire una prognosi particolarmente sfavorevole, si raccomanda il rinvio immediato ad un centro esperto di trapianto di fegato.

Il tasso di sopravvivenza a 2 anni per un paziente con ascite cirrotica è di circa il 50%. Quando un paziente diventa refrattario alla terapia medica di routine, il 50% muore entro 6 mesi e il 75% entro 1 anno. Poiché il trapianto di fegato è associato a tassi di sopravvivenza a 2 anni di quasi l’85%, dovrebbe essere considerato come un’importante opzione di trattamento in tutti i pazienti appropriati.

Molti con ascite svilupperanno un’infezione, il più delle volte senza un fattore precipitante noto (come la diverticolite, la perforazione intestinale, ecc.). Questo viene definito come peritonite batterica spontanea (SBP). La SBP dovrebbe essere sospettata ogni volta che c’è un deterioramento clinico in un cirrotico con ascite. La diagnosi si basa sulla conta delle cellule del liquido ascitico (più di 250 cellule polimorfonucleate/mm3) o su una coltura del liquido ascitico positiva. Il trattamento dovrebbe essere intrapreso ogni volta che si sospetta la SBP. Il più delle volte terapia endovenosa con un terzo intrapresa ogni volta che si sospetta la SBP. Il più delle volte si usa una terapia endovenosa con una cefalosporina di terza generazione (per esempio, cefotaxime 2gm ogni 8 ore). Anche i chinoloni possono essere efficaci, compresi gli agenti orali come l’ofloxacina (400 mg due volte al giorno). L’albumina per via endovenosa (1.5gm/kg di peso corporeo il giorno zero e 1.0gm/kg il giorno 3) ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nella SBP, in particolare in quelli con insufficienza renale e dovrebbe essere usata se la creatinina o il BUN sono elevati. Il trattamento antibiotico deve essere continuato per 5 giorni. La presenza di batteriemia non influenza la durata del trattamento. Una terapia più lunga può essere giustificata in casi individuali. Coloro che sopravvivono alla SBP sono a rischio di un secondo attacco. Sono raccomandati antibiotici profilattici, ad esempio, norfloxacina 400 mg al giorno, o trimetoprim/sulfametossazolo (160/800). Una linea guida di pratica clinica aggiornata nel 2009 suggerisce un ruolo per la profilassi della SBP anche in coloro che non hanno mai avuto SBP. La profilassi primaria della SBP dovrebbe essere considerata nei pazienti con ascite contenente <1,5 m/dl e uno o più dei seguenti: creatinina sierica >1.2mg/dl; BUN >25mg/dl; concentrazione di sodio nel siero <130mEq/L, punteggio di Childs Pugh >9 insieme a una bilirubina >3mg/dl.

Sindrome epatorenale

Una complicanza temuta della malattia epatica avanzata è la sindrome epatorenale (HRS). Nella sua forma più virulenta (tipo I) c’è un inesorabile peggioramento della funzione renale che si riflette nell’aumento della creatinina e del BUN, con conseguente morte. Questa sindrome si verifica quasi sempre in presenza di ascite. La diagnosi viene stabilita quando si escludono altre cause di insufficienza renale acuta, in particolare l’ipovolemia dovuta all’uso di diuretici, alle infezioni o alle emorragie. L’HRS viene stabilita in un paziente con una creatinina di >1.5mg/dl che non migliora con la sospensione dei diuretici, l’espansione di volume con albumina, l’assenza di malattia renale ostruttiva o parenchimale (indicata dall’ecografia, proteinuria), e l’assenza di uso recente di farmaci nefrotossici o la somministrazione di materiale di contrasto IV. Il trattamento dell’HRS è frustrante e spesso infruttuoso. Gli studi suggeriscono un possibile ruolo per l’uso di albumina endovenosa (ad esempio, 25 grammi al giorno) insieme a octreotide (200ug sc TID) e midodrina (5mg TID, titolando fino a un massimo di 12,5mg TID). Il rinvio ai servizi di trapianto di fegato dovrebbe essere considerato per i pazienti appropriati. È riconosciuta una forma meno grave di HRS (tipo II). In questa variante, si vede un’insufficienza renale non progressiva senza altra eziologia che la cirrosi.

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