Mutazioni nel gene ATXN3 causano SCA3. Il gene ATXN3 fornisce le istruzioni per produrre un enzima chiamato ataxina-3, che si trova nelle cellule di tutto il corpo. L’ataxina-3 è coinvolta in un meccanismo chiamato sistema ubiquitina-proteasoma che distrugge e si libera delle proteine in eccesso o danneggiate. La molecola ubiquitina è attaccata (legata) alle proteine non necessarie, che le etichetta per essere scomposte (degradate) all’interno delle cellule. L’ataxina-3 rimuove l’ubiquitina da queste proteine indesiderate appena prima che vengano degradate, in modo che l’ubiquitina possa essere utilizzata nuovamente. I ricercatori ritengono che l’ataxina-3 possa anche essere coinvolta nella regolazione della prima fase della produzione di proteine (trascrizione
).
Le mutazioni del gene ATXN3 che causano la SCA3 coinvolgono un segmento di DNA noto come ripetizione trinucleotidica CAG. Questo segmento è costituito da una serie di tre blocchi di DNA (citosina, adenina e guanina) che appaiono più volte di seguito. Normalmente, il segmento CAG è ripetuto da 12 a 43 volte all’interno del gene. La maggior parte delle persone ha meno di 31 ripetizioni CAG. Nelle persone con SCA3, il segmento CAG è ripetuto più di 50 volte. Le persone che hanno da 44 a 52 ripetizioni CAG sono descritte come aventi una “ripetizione intermedia”. Questi individui possono sviluppare o meno la SCA3. Le persone con 75 o meno ripetizioni tendono a sperimentare per la prima volta segni e sintomi della SCA3 a metà dell’età adulta, mentre le persone con circa 80 ripetizioni di solito hanno segni e sintomi entro l’adolescenza.
Un aumento della lunghezza del segmento CAG porta alla produzione di una versione anormalmente lunga dell’enzima ataxina-3 che si ripiega nella forma tridimensionale sbagliata. Questo enzima ataxin-3 non funzionale non può rimuovere l’ubiquitina dalle proteine che non sono più necessarie. Di conseguenza, queste proteine indesiderate, insieme all’ubiquitina e all’ataxina-3, si raggruppano per formare grumi (aggregati) all’interno del nucleo delle cellule. Non è chiaro come questi aggregati influenzino la funzione cellulare, perché si trovano sia nelle cellule sane che in quelle che muoiono.
Le cellule nervose (neuroni) e altri tipi di cellule cerebrali sono più colpite dalle mutazioni nel gene ATXN3. La SCA3 è associata alla morte delle cellule nella parte del cervello collegata al midollo spinale (il tronco cerebrale), la parte del cervello coinvolta nel coordinamento dei movimenti (il cervelletto) e altre aree del cervello. Questa condizione è anche associata alla morte dei neuroni nel midollo spinale. Nel tempo, la perdita di cellule nel cervello e nel midollo spinale causa i segni e i sintomi caratteristici della SCA3.