Cyndi Price aveva avuto qualche problema di respirazione e andò dal suo medico di famiglia a High Point, North Carolina. Pensando che potesse avere una polmonite, il medico l’ha mandata a fare una radiografia del torace. Il referto è stato misto: aveva del liquido nei polmoni che era, in effetti, causato dalla polmonite, ma c’era anche un’ombra sospetta nella parte inferiore del polmone sinistro.
“Mi ha chiamato, ha fissato una TAC per martedì e quella sera mi ha chiamato per dirmi che c’era sicuramente qualcosa che dovevano seguire”, dice Price. “Mercoledì ho fatto una PET, venerdì ho visto un chirurgo toracico e il martedì successivo sono stato operato, seguito da una chemioterapia circa un mese dopo.”
Nel campo del cancro, quella di Price non è una storia insolita. Il cancro ai polmoni è il secondo tumore più comune sia negli uomini che nelle donne e la principale causa di morte legata al cancro. Circa il 14% di tutti i nuovi tumori ha origine nei polmoni, e l’American Cancer Society stima che ci saranno circa 224.000 nuovi casi nel 2016 e 158.000 morti per questa malattia.
Come la maggior parte dei malati, Price ha un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC), per il quale sono stati approvati diversi nuovi trattamenti e altri sono all’orizzonte. Solo il 15 per cento dei casi sono diagnosticati come cancro del polmone a piccole cellule (SCLC), che ha caratteristiche diverse e meno opzioni di trattamento.
Quello che è insolito circa l’esperienza di Price è che la sua malattia è stata diagnosticata in uno stadio iniziale, 1b. Quando questo accade, di solito è perché il cancro viene scoperto per caso quando il petto viene sottoposto a screening per un motivo non correlato. Infatti, la maggior parte dei tumori polmonari non vengono diagnosticati fino a quando non si sono diffusi, perché è allora che tendono a diventare sintomatici – anche se c’è la speranza che più tumori polmonari saranno trovati presto ora che lo screening CT di routine è raccomandato per gli attuali ed ex fumatori pesanti.
La diagnosi precoce rappresenta un’opportunità, poiché i tumori polmonari sono potenzialmente curabili negli stadi 1, 2 e talvolta 3. Di conseguenza, è vitale che questi pazienti siano trattati da specialisti della malattia, possibilmente con il supporto di team multidisciplinari che possono considerare attentamente quali combinazioni di chirurgia, farmaci e radioterapia sono in grado di funzionare meglio.
CANCRO DEL POLmone A PICCOLE CELLULE
Alcuni SCLC sono descritti come “stadio limitato”, cioè il cancro si trova solo su un lato del petto e coinvolge una sola parte del polmone e forse alcuni linfonodi vicini. Alcuni di questi tumori sono curabili. “Stadio esteso” è quando il cancro si è diffuso in entrambi i polmoni e/o ha metastatizzato in altre parti del corpo.
“Il trattamento per SCLC è spesso limitato, poiché la maggior parte dei pazienti non viene diagnosticata fino a quando non sono nelle ultime fasi della malattia”, dice Varun Puri, professore associato e direttore del programma associato del programma di chirurgia cardiotoracica alla Washington University School of Medicine, a St. “In questo caso, la chirurgia ha un’applicazione minima o nulla, e la chemioterapia o le radiazioni sono più comunemente impiegate. Per quelli trovati in uno stadio iniziale, la chirurgia ha molto più successo e può essere seguita dalla chemioterapia.”
CANCRO DEL LUNGO NON A PICCOLE CELLULE
Ci sono tre tipi principali di NSCLC:
> L’adenocarcinoma, che inizia nelle ghiandole del corpo, è il tipo più diffuso sia tra gli uomini che tra le donne, e può verificarsi sia nei fumatori che nei non fumatori.
> I carcinomi a cellule squamose iniziano nelle cellule squamose di nuova formazione, le cellule piatte che si trovano lungo le vie respiratorie all’interno dei polmoni, in genere nei fumatori.
> I carcinomi a grandi cellule sono solitamente diagnosticati escludendo l’adenocarcinoma, le cellule squamose e i tumori a piccole cellule, e spesso si diffondono rapidamente.
La stadiazione del NSCLC è molto più coinvolta che nello SCLC.
> Nello stadio 1, il cancro si trova solo nei polmoni e non si è diffuso in nessuno dei linfonodi.
> Nello stadio 2, c’è coinvolgimento dei linfonodi, ma solo in quelli vicini al tumore.
> Lo stadio 3 viene diagnosticato quando il cancro si trova nei linfonodi verso il centro del petto. E’ più specificamente tipizzato come stadio 3a quando si trova nei linfonodi sul lato del petto dove il cancro è iniziato, o 3b quando si è diffuso ai linfonodi sull’altro lato del petto o sopra la clavicola.
> Il cancro allo stadio 4 viene diagnosticato quando la malattia si è diffusa in entrambi i polmoni, nel liquido intorno ai polmoni o in un’altra parte del corpo.
Lo stadio influenza il trattamento
“Il trattamento per ogni stadio è diverso”, dice Chao H. Huang, direttore dell’oncologia toracica all’Università del Kansas Medical Center. “Una diagnosi allo stadio 1 è di solito trattata con la chirurgia, a meno che il paziente non sia troppo malato o fragile per l’anestesia o la chirurgia. I tumori allo stadio 1 con un nodulo più grande di 4 cm, o stadio 2, possono ottenere una combinazione di radiazioni e/o chemioterapia, nota come ‘terapia neoadiuvante’, per ridurre il tumore prima dell’intervento. In alternativa, i pazienti con tumori più grandi che si sottopongono all’intervento chirurgico dovrebbero anche ricevere la chemioterapia in seguito come ‘terapia adiuvante’ per aiutare a diminuire il rischio di recidiva.”
Per quelli con malattia allo stadio 3, le decisioni sul trattamento sono più complesse e dipendono da fattori come la posizione del tumore, la salute generale del paziente, la funzione polmonare e se il paziente ha una preferenza tra le terapie possibili. Il trattamento potrebbe essere una combinazione di chemioterapia e radioterapia data insieme, a volte seguita da un intervento chirurgico in coloro che sono candidati alla chirurgia. Ma per la maggior parte, la chemioterapia e le radiazioni senza chirurgia sono il trattamento abituale.
Quando si tratta di chemioterapia, i tumori del polmone sono stati trattati principalmente con farmaci a base di platino, tra cui cisplatino e carboplatino. Dopo l’intervento chirurgico nelle prime fasi del cancro ai polmoni, uno di questi farmaci è tipicamente associato a un agente “partner”: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina. Specificamente per l’adenocarcinoma, alcuni medici preferiscono usare Alimta (pemetrexed) come farmaco partner, che causa meno effetti collaterali. Gli effetti collaterali di questi regimi di chemioterapia possono includere nausea e vomito, gonfiore alle mani e ai piedi, affaticamento, abbassamento dei globuli bianchi e della conta delle piastrine, e diarrea.
Nuove combinazioni di chemioterapie sono allo studio in studi clinici. Inoltre, i ricercatori stanno considerando test di laboratorio che cercano certi geni che potrebbero aiutare a determinare in anticipo se qualcuno beneficerebbe della chemioterapia in generale, o anche di un tipo specifico di chemioterapia.
RADIATION SECONDA GAMMA DELLA TRIAD DI TRATTAMENTO
La seconda gamba della triade NSCLC è la radioterapia. Anche questa strategia ha subito dei cambiamenti sia nell’applicazione che nei risultati. Anche se la maggior parte dei tumori allo stadio iniziale (stadio 1 e alcuni stadi 2) sono trattati con la chirurgia, alcuni pazienti sono troppo malati o fragili per tollerare l’anestesia. Questi, e quelli con tumori più avanzati, sono candidati per la radioterapia focalizzata.
“Il paradigma emergente in questi pazienti è quello di utilizzare un tipo specifico di radiazione invece della resezione”, dice Thomas J. Dilling, direttore della radioterapia toracica al Moffitt Cancer Center di Tampa. “In precedenza, i trattamenti erano a basse dosi, cinque volte a settimana per molte settimane. Questo non stava dando una dose abbastanza alta di radiazioni per uccidere effettivamente il cancro, quindi stavamo vedendo solo circa un 50 per cento di possibilità di cura”. Chiamato radiazione stereotassica, il dosaggio è stato cambiato in modo che comporta meno trattamenti a dosi più elevate rispetto alla radiazione convenzionale. Dilling lo paragona a dare al tumore un grande pugno di knock-out invece di molti schiaffi in faccia. Questo può portare a tassi di guarigione fino al 90% per i tumori che non si sono diffusi ai linfonodi.
Gli effetti collaterali delle radiazioni ai polmoni e/o al petto possono includere nausea e vomito, affaticamento, cambiamenti della pelle e perdita di capelli nell’area trattata, tosse, mancanza di respiro e mal di gola.
Gli oncologi che si occupano di radiazioni stanno anche integrando nuove tecniche di imaging nelle loro pratiche per il NSCLC. La tomografia a emissione di positroni (PET) utilizza un tracciante radioattivo come contrasto. Più un’area è metabolicamente attiva, più il tracciante viene assorbito.
“In passato, abbiamo cercato di colpire ogni linfonodo nel petto, temendo che se ne avessimo lasciato uno non trattato, il cancro sarebbe ricresciuto”, dice Dilling. “Usiamo la scansione per trovare i linfonodi che hanno il cancro attivo e prendere di mira solo quelle regioni, risparmiando gli altri linfonodi nel petto. Questo lo rende significativamente meno tossico senza ridurre il tasso di guarigione.”
Il profilo genetico potrebbe presto avere un uso anche nella radioterapia.
“I tumori sono geneticamente distinti in quanto sensibili alla radioterapia”, dice Dilling. “Un test è ora in fase di sviluppo al Moffitt che può darci indicazioni su come abbassare la dose per alcuni, mentre si identificano gli altri che potrebbero stare meglio con dosi più elevate.”
Nuove tecniche chirurgiche
Nuove tecniche chirurgiche per i tumori polmonari hanno contribuito a ridurre il trauma associato alla rimozione di parti del polmone che hanno tumori. Gli interventi mininvasivi significano che sono necessarie incisioni più piccole. Questo è più spesso usato nei tumori allo stadio 1. “Per i tumori allo stadio 1, il gold standard è la rimozione del lobo del polmone che contiene il tumore, chiamato lobectomia”, dice Puri. “In quelli con altri problemi medici che rendono la chirurgia troppo pericolosa, possiamo rimuovere una parte più piccola del lobo in una segmentectomia.”
Per entrambi i pazienti, questo è di solito fatto utilizzando un approccio minimamente invasivo. Invece dell’incisione da 4 a 6 pollici usata negli interventi a cielo aperto, un approccio mininvasivo richiede da una a tre piccole punture. Si riduce notevolmente il tempo di recupero, c’è meno rischio di infezione, le costole non devono essere separate per raggiungere il polmone e c’è meno perdita di sangue. Un modo in cui questo può essere eseguito è attraverso la chirurgia toracica video-assistita (VATS), durante la quale i medici inseriscono un tubo lungo e sottile con una videocamera all’estremità. Un’altra incisione vicina permette agli strumenti nella cavità toracica di tagliare e rimuovere una parte del polmone. La maggior parte dei pazienti sono in grado di tornare a casa dopo solo due o tre giorni in ospedale. Un’altra opzione è l’uso di un dispositivo di chirurgia robotica. Sempre utilizzando piccole incisioni, il chirurgo può controllare il robot da una console in sala operatoria. Grazie agli schermi video tridimensionali, il medico ha una migliore visione della zona e una migliore capacità di trovare e rimuovere i linfonodi durante l’operazione. “Circa il 50-55% delle operazioni per il cancro ai polmoni allo stadio iniziale negli Stati Uniti sono minimamente invasive”, dice Puri. “Per la malattia allo stadio 2, di solito consideriamo la chirurgia minimamente invasiva. Tuttavia, se si ha un linfonodo con il cancro che è vicino a un vaso sanguigno o un’altra struttura importante, il chirurgo spesso andrà con una chirurgia aperta per assicurare un’operazione sicura e completa del cancro.”
Se la diagnosi è allo stadio 3, la terapia di induzione può essere utilizzata. In questo caso, la chemioterapia o la radioterapia sono usate per ridurre il tumore prima della rimozione.
Il PROFILO GENETICO PUÒ INDIVIDUALIZZARE IL TRATTAMENTO
In alcuni casi, la capacità di tracciare il profilo genetico delle cellule tumorali di un individuo sta permettendo ai medici di personalizzare il trattamento, utilizzando nuovi farmaci per colpire specificamente un’anomalia che sta causando la crescita incontrollata della cellula, evitando alcuni degli effetti collaterali che potrebbero venire con la chemioterapia o le radiazioni.
“Non tutti i tumori sono uguali; ci sono spesso differenze genetiche che hanno un impatto sul trattamento”, dice Huang. “Ora siamo in grado di guardare il tumore di un paziente e spesso vedere quali mutazioni o anomalie si sono verificate che hanno innescato il cancro. Poi, gli oncologi possono trovare farmaci specifici che meglio si adattano al cancro specifico di una persona.”
I farmaci mirati sono principalmente approvati per l’uso in avanzato, o stadio 4, NSCLC, anche se uno, Avastin (bevacizumab), che ferma la crescita dei vasi sanguigni ai tumori, è approvato per l’uso di prima linea – in combinazione con la chemioterapia – in NSCLC non resecabile o localmente avanzato, così come per la malattia più avanzata.
Inoltre, molti farmaci mirati sono in fase di studio per il potenziale uso nella malattia in stadio iniziale.
Per esempio, un gruppo di studi noto come ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials) si sta chiedendo se i pazienti che si sono sottoposti a trattamento per il cancro ai polmoni in stadio iniziale potrebbero beneficiare seguendo questo con farmaci mirati al fine di prevenire le recidive. Gli iscritti sono pazienti che hanno subito un intervento chirurgico per rimuovere completamente i loro tumori, e poi hanno completato la chemioterapia post-chirurgica o le radiazioni come prescritto dai loro medici.
Una di queste prove include pazienti i cui tumori sono guidati da un problema con il gene ALK (anaplastic lymphoma kinase), che è riarrangiato, stimolando le cellule tumorali a crescere. Questo riarrangiamento genetico, che colpisce circa il 5 per cento delle persone con alcuni tipi di NSCLC, provoca la crescita eccessiva e la diffusione delle cellule. In questo studio, i partecipanti ricevono placebo o Xalkori (crizotinib), un farmaco che blocca l’attività di promozione del cancro dell’anomalia ALK.
Un altro componente della sperimentazione include persone con NSCLC che hanno una mutazione nel gene che controlla l’attività del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). L’EGFR fa sì che una cellula sana rimanga accesa e stimola costantemente le cellule a crescere e dividersi, ma può essere spento dal meccanismo di controllo della cellula. Quando una mutazione fa sì che il recettore sia iperattivo, continua a crescere e a dividersi oltre il momento in cui normalmente si sarebbe fermato.
“Ci sono un gruppo di farmaci noti come inibitori della tirosin-chinasi EGFR che possono spegnere questo interruttore che dice al cancro di crescere”, dice Huang. “Se la mutazione è presente, tende ad essere quella dominante, e i tumori rispondono drammaticamente a questi farmaci.”
I partecipanti a questo studio ALCHEMIST ricevono placebo o Tarceva (erlotinib), che blocca l’attività di EGFR. Inoltre, Tarceva e altri farmaci che mirano all’EGFR, come Gilotrif (afatinib) o Iressa (gefitinib), sono stati o sono in corso in altri studi clinici su pazienti con cancro ai polmoni in fase iniziale. Questi studi valutano se il trattamento con farmaci che mirano all’EGFR prima o dopo l’intervento chirurgico migliorerà i risultati.
Gli effetti collaterali dei farmaci che mirano all’EGFR o all’ALK possono includere rash, nausea, diarrea, afte, mancanza di respiro e affaticamento.
In clinica si stanno studiando anche farmaci mirati per il trattamento del SCLC, tra cui l’inibitore della tirosin-chinasi Iclusig (ponatinib), che è approvato per l’uso nella leucemia, e farmaci simili ad Avastin.
Come molti fumatori attuali o ex fumatori, Price non ha trovato alcuna mutazione che sia mirata dai farmaci esistenti. “Ho fatto il test genetico due volte: una volta quando ho fatto l’intervento e quando ho ricominciato il trattamento”, dice Price, che ha fumato un pacchetto di sigarette al giorno per 41 anni. “Se i pazienti non hanno fatto il test genetico inizialmente e hanno una recidiva, il test genetico è ancora disponibile. Il mio test genetico ha rivelato che non avevo geni bersagliabili, ma questo può cambiare (come più obiettivi e più farmaci emergono).”
IMMOTERAPIE BOLSTER IMMUNE SYSTEM RESPONSE
I tentativi di rafforzare il sistema immunitario, noto come immunoterapia, in modo che il corpo possa combattere il cancro, sono stati utili anche per espandere le opzioni di trattamento – ma, ancora una volta, specificamente nei tumori polmonari avanzati.
Un modo per farlo è attraverso l’uso di inibitori di checkpoint. Questi farmaci sono attivi contro le molecole di una cellula immunitaria che devono essere accese o spente per iniziare una risposta immunitaria. Le cellule tumorali possono usare questi checkpoint per evitare di essere attaccate dal sistema immunitario. I trattamenti più recenti che prendono di mira questi punti di controllo lasciano le cellule tumorali più esposte alle normali difese del corpo.
Opdivo (nivolumab) e Keytruda (pembrolizumab) bloccano una proteina (PD-1) che impedisce alle cellule immunitarie note come cellule T di attaccare altre cellule del corpo. Questo permette a queste cellule immunitarie di riconoscere e rispondere alle cellule tumorali, riducendo i tumori e rallentandone la crescita. Questi tipi di farmaci – che possono causare effetti collaterali tra cui affaticamento, eruzioni cutanee, tosse, nausea, diarrea, prurito, dolori articolari, infezioni del tratto respiratorio superiore e gonfiore delle estremità – sono approvati per il trattamento del NSCLC al quarto stadio, ma le prove saranno studiate per l’uso nella malattia allo stadio precedente. Infatti, ALCHEMIST sarà presto modificato per offrire farmaci immunoterapici a coloro che non avevano una delle anomalie genetiche necessarie per ricevere Xalkori o Tarceva nelle prove. I partecipanti allo studio saranno assegnati in modo casuale a ricevere Opdivo rispetto all’osservazione.
Nel frattempo, lo studio europeo STIMULI testerà Opdivo e un’altra immunoterapia, Yervoy (ipilimumab), in pazienti che hanno un cancro al polmone a piccole cellule in stadio limitato. Lo studio di fase 2 confronterà la chemioterapia standard da sola rispetto alla chemioterapia seguita dalle immunoterapie.
Ovviamente, sia i trattamenti mirati che le immunoterapie possono essere i farmaci di riferimento per alcuni pazienti il cui cancro ai polmoni viene preso in tempo, ma poi progredisce a uno stadio avanzato. Dopo il suo trattamento iniziale, il cancro ai polmoni di Price è andato in remissione. Tuttavia, il cancro è tornato, insieme a un piccolo tumore nel suo cervello. Ha provato un secondo ciclo di chemioterapia standard per i suoi polmoni, ma problemi con i suoi reni l’hanno interrotto. La radioterapia è stata prescritta per il tumore al cervello, e si è sottoposta a 10 trattamenti.
Il suo medico ha poi suggerito alla Price di seguire il trattamento con Opdivo. Finora, non c’è stata alcuna crescita nei suoi tumori ai polmoni o al cervello da quando ha iniziato questo ciclo di trattamento. È una terapia che lei apprezza, dice, per la sua capacità di stimolare il suo sistema immunitario senza causare i tipi di effetti collaterali maggiori che la chemioterapia può portare.
“Con questo nuovo trattamento, il mio tumore non sta diventando più grande”, dice Price. “Ho detto al mio oncologo che avevo un piano di 10 anni di cose che volevo fare. Mi ha detto che dovrei iniziare a pensare a quello che farò tra 20 anni.”