Teratogenicità
Gli agonisti beta2-adrenergici possono causare effetti teratogeni funzionali e comportamentali e sono stati associati ad aumenti dei disturbi dello spettro autistico, disturbi psichiatrici, scarsa funzione cognitiva e motoria, scarso rendimento scolastico e cambiamenti della pressione sanguigna nella prole. Va sottolineato che i rischi di una malattia non trattata per la madre e il feto sono maggiori del rischio di usare un agonista β2-adrenocettore, ma che i farmaci dovrebbero essere usati solo quando chiaramente indicato.
In un confronto di 502 neonati con anomalie cardiache (Congenital Malformations Registry) con controlli appaiati, la prole di donne con asma che avevano usato broncodilatatori era a maggior rischio di qualsiasi difetto cardiaco (OR = 2.20; 95% CI = 1.05, 4.61) e specificamente di difetti ostruttivi (OR = 4.49; CI = 2.03, 9.94), che rimanevano significativi quando si guardava solo al salbutamolo (OR = 4.62; CI = 1.66, 12.85) . Sfortunatamente, non c’erano informazioni sulla frequenza o sul dosaggio dei farmaci, e i farmaci multipli erano anche associati a un rischio di difetti cardiaci. Gli autori hanno suggerito che sia lo stato di asma materno (controllo; gravità) che l’uso di farmaci per l’asma, in particolare broncodilatatori, possono giocare un ruolo nelle malformazioni cardiache nella loro prole.
In 24 bambini con malformazioni congenite importanti, non c’è stato un aumento del rischio di malformazioni con esposizioni gestazionali a agonisti β-adrenocettori a breve o lunga durata d’azione.
Il rischio di malformazioni congenite secondarie all’uso materno di agonisti β2-adrenocettori è stato studiato in due studi. In uno studio caso-controllo basato sulla popolazione dell’associazione tra l’uso materno di broncodilatatori (beta agonisti, farmaci anticolinergici e metilxantine) nel periodo periconcezionale, da 1 mese prima del concepimento fino al terzo mese di gravidanza, e il rischio di fessure orofacciali nei bambini c’erano 2711 bambini caso (614 con labbro leporino solo, 938 con palatoschisi solo, 1159 con labbro leporino + palatoschisi), e 6482 bambini di controllo; 247 madri hanno usato broncodilatatori; più comunemente salbutamolo (nell’89%). Gli OR aggiustati (95% CI) per i rischi di solo labbro leporino, solo palatoschisi e labbro leporino + palatoschisi erano rispettivamente 1,77 (1,08, 2,88), 1,53 (0,99, 2,37) e 0,78 (0,46, 1,31). Non c’erano associazioni significative tra l’uso materno di broncodilatatori accoppiati a trattamenti antinfiammatori (a base di glucocorticoidi, modulatori di leucotriene o cromoglicato) e il rischio di fessure orafacciali. Ci sono state associazioni significative tra l’uso materno di salbutamolo e sia il labbro leporino che la palatoschisi. L’uso materno di broncodilatatori è stato quindi significativamente associato ad un aumento del rischio di parto di neonati con sola labiopalatoschisi e l’uso materno di salbutamolo è stato associato ad un aumento del rischio di sola labiopalatoschisi e palatoschisi dopo aggiustamento per fattori di suscettibilità noti. Le limitazioni di questo studio includevano la mancanza di aggiustamento per la gravità dell’asma e la mancanza di dati riguardanti l’esposizione materna cumulativa ai broncodilatatori. Ulteriori studi dovrebbero valutare il rischio di spaccature orofacciali per singoli trattamenti, piuttosto che per gruppi di farmaci, come in questo caso.
In uno studio di coorte retrospettivo, basato sulla popolazione, di 13 117 gravidanze in donne con asma è stato valutato il rischio di malformazioni congenite qualsiasi e maggiori in relazione all’esposizione materna a SABAs e LABAs durante il primo trimestre. C’era esposizione a SABAs in 7182 (55%) delle donne ed esposizione a LABAs in 165 (1.3%). C’erano malformazioni congenite in 1242 (9.5%) neonati e 762 (5.8%) avevano malformazioni maggiori. Non ci sono state associazioni significative tra l’esposizione a SABAs o LABAs e lo sviluppo di qualsiasi malformazione o maggiore. Allo stesso modo, l’esposizione alle SABA non era associata a particolari tipi di malformazioni. Tuttavia, l’esposizione ai LABA è stata associata a maggiori rischi di malformazioni cardiache, malformazioni degli organi genitali e altre malformazioni non specificate. L’esposizione ai LABA è stata anche associata a maggiori rischi di malformazioni cardiache maggiori e di malformazioni maggiori altre/non specificate. In contrasto con lo studio precedente, questo studio suggerisce che l’esposizione ai SABA non è associata a malformazioni congenite. Tuttavia, i risultati suggeriscono che l’esposizione ai LABA durante il primo trimestre può essere associata a rischi maggiori. È necessaria cautela nell’interpretazione di questi risultati, in quanto non sono stati effettuati aggiustamenti per i confronti multipli nell’analisi dei tipi specifici di malformazione. Inoltre, i risultati per l’esposizione ai LABA possono essere stati confusi dalla gravità dell’asma.
I rischi di malformazioni congenite in relazione all’esposizione materna ai β2-agonisti rimangono poco chiari. Ulteriori studi prospettici sulle singole formulazioni di farmaci, tenendo conto dei fattori di confusione, come la gravità dell’asma, e l’esposizione cumulativa ai farmaci, sono necessari per chiarire i rischi.