Abstract
Il cordoma è un tumore maligno raro, a crescita lenta, derivante da residui notocordali. Una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche di due importanti centri di riferimento è stata intrapresa per valutare l’incidenza, la localizzazione e i fattori prognostici della malattia metastatica da cordoma. Sono stati identificati 219 pazienti con cordoma (1962-2009). 39 pazienti (17,8%) hanno sviluppato la malattia metastatica, più frequentemente al polmone (>50%). La sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi iniziale è stata di 130,4 mesi per i pazienti che hanno sviluppato la malattia metastatica e di 159,3 mesi per quelli che non l’hanno fatto. La malattia metastatica era più comune nei pazienti più giovani (), ed era 2,5 volte più frequente tra i pazienti con recidiva locale (26,3%) che in quelli senza (10,8%) (). La sopravvivenza dei pazienti con malattia metastatica era molto variabile, e dipendeva sia dalla posizione del tumore primario che dal sito di metastasi. Le metastasi all’osso distale erano le più rapide da sviluppare e avevano la prognosi peggiore.
1. Introduzione
Il cordoma è un tumore raro, a crescita lenta e maligno che deriva da residui notocordali. Il cordoma rappresenta l’1-4% dei tumori ossei primari e ha un’incidenza stimata di 8/10.000.000/anno. Il cordoma si verifica principalmente nella quinta e sesta decade di vita e colpisce più frequentemente i maschi (2 : 1), ma i dati demografici possono variare in base al sito di presentazione. A causa di un tasso di crescita lento e una presentazione aspecifica, la diagnosi è ritardata in media di 1,5 anni, portando a una malattia più avanzata nel momento in cui il trattamento è iniziato. Nonostante la sua lenta progressione, i pazienti con cordoma hanno una prognosi sfavorevole, probabilmente a causa della localizzazione del tumore e della sua propensione alla recidiva locale (68%), con conseguente diminuzione della sopravvivenza a 5 anni (67%) e a 10 anni (40%).
Dalla sua descrizione 150 anni fa ci sono stati relativamente pochi dati clinici raccolti sul cordoma. I pochi studi che descrivono la malattia metastatica nel cordoma riportano una frequenza stimata di metastasi che va dal 3 al 48% e suggeriscono che la presenza di metastasi aumenta il rischio di morte legata al tumore. Le metastasi sono relativamente poco comuni, con il polmone che rappresenta il sito più comune. Sono state descritte anche metastasi a fegato, ossa, linfonodi, pelle, tessuto sottocutaneo, muscoli, peritoneo, cuore, pleura, milza, reni, vescica, pancreas e cervello. I fattori che possono essere predittivi di metastasi includono la recidiva locale, le grandi dimensioni del tumore, i margini chirurgici inadeguati, la necrosi, la lunga durata clinica e l’esposizione ad alte dosi di radiazioni. Tuttavia, uno studio recente non ha riportato alcuna differenza significativa nella probabilità di metastasi in base all’età, al sesso, alla localizzazione del tumore o alla radioterapia. Studi precedenti suggeriscono una relazione tra la posizione del tumore primario e il rischio di malattia metastatica, anche se la forza di questa correlazione è incerta in quanto questi rapporti contengono dati contrastanti e relativamente pochi pazienti. Per comprendere meglio i modelli di malattia metastatica da cordoma, abbiamo condotto una revisione retrospettiva di 219 pazienti con cordoma primario, 39 dei quali hanno sviluppato la malattia metastatica.
2. Metodi
2.1. Raccolta dei dati dei pazienti
È stata intrapresa una revisione retrospettiva di tutti i casi di cordoma diagnosticati da novembre 1962 a ottobre 2009 in due importanti centri di riferimento statunitensi, il Mass General Hospital, Boston, MA, e l’Università di Miami, Miami, FL. Sono state registrate le caratteristiche dei pazienti e sono state esaminate le cartelle, le radiografie e i vetrini istologici per individuare i siti delle lesioni primarie e metastatiche. Sono state esaminate anche scansioni ossee, risonanza magnetica, radiografie del torace e/o TAC. I seguenti dati sono stati ottenuti o definiti: età del paziente, sesso, sito del tumore primario, recidiva locale, metastasi, sito della metastasi primaria, presenza di metastasi multiple, sito della metastasi secondaria e sopravvivenza. A causa della rara incidenza del cordoma e della mancanza di studi retrospettivi pubblicati su larga scala, ci siamo concentrati solo sui fattori prognostici della malattia e non abbiamo incluso gli effetti del trattamento o la causa della morte del paziente.
Frequenze e statistiche descrittive sono state ottenute per l’analisi; le variabili categoriche sono state esaminate utilizzando i test chi-quadro e Fisher’s exact, ove opportuno. Le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier con analisi di log rank sono state eseguite per la sopravvivenza, il tempo dall’inizio alla metastasi e il tempo dalla metastasi alla morte. La sopravvivenza è stata definita come il tempo dalla diagnosi alla data della morte. I pazienti che sono sopravvissuti oltre la data limite dello studio sono stati censurati. C’erano dati sufficienti per analizzare 219 pazienti, ma solo 177 casi di cordoma primario hanno potuto essere utilizzati per l’analisi di sopravvivenza (vedi Figura 1 e Tabella 2(a)). Sono stati esclusi dall’analisi gli individui noti per essere deceduti, ma per i quali non è stato possibile definire una data di morte, e quelli persi al follow-up il cui stato (vivo o deceduto) era sconosciuto. Sono stati esclusi dalle analisi che coinvolgono la localizzazione del tumore primario gli individui con siti di presentazione sconosciuti, multipli o atipici (vedi Figura 2 e Tabella 5(a)). Le osservazioni e i punti di dati censurati sono presentati come hashmark verticali nelle curve di sopravvivenza. Questo studio è stato approvato dalle commissioni di revisione istituzionale delle rispettive istituzioni: UM/JMH IRB 20100483 e MGH IRB 2003-P-000987/5.
3. Risultati
3.1. Popolazione di pazienti e presentazione della malattia
219 pazienti con cordoma si sono presentati ai servizi di ortopedia di due importanti centri di riferimento in un periodo di 46 anni (Tabella 1). C’erano 137 (63%) uomini e 81 (37%) donne. L’età alla diagnosi è stata divisa in quartili, con la maggior parte degli individui nel terzo quartile (età mediana alla diagnosi 57, range: 3-88 anni). La sede di presentazione più frequente era sacrale (60,7%). Alcuni tumori primari sono stati documentati nel clivus/base cranica (1,8%), e i rimanenti sono stati osservati nella colonna vertebrale mobile (34,7%), ulteriormente suddivisa in lombare (17,4%), cervicale (10,0%), e toracica (7,3%).
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| (a) Riassunto dell’elaborazione dei casi dei pazienti inclusi nell’analisi | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| (b) Confronto statistico globale e test di uguaglianza delle distribuzioni di sopravvivenza | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| (c) Medie e mediane del tempo di sopravvivenza. La stima è limitata al tempo di sopravvivenza più grande se è censurato | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La localizzazione del cordoma alla presentazione iniziale tendeva a dipendere dall’età del paziente. I pazienti più giovani (Q1: 3-24 anni) tendevano ad avere una localizzazione atipica del tumore primario, con un cordoma che appariva nella colonna cervicale (50%, ) più frequentemente del sacro (37,5%, ) e del clivus (12,5%, ). I restanti quartili di età (Q2-Q4: >25 anni) avevano più probabilità di avere un coinvolgimento nella tipica/classica regione sacrococcigea (62,5-64,4%) che nella lombare (12,5-21,4%), cervicale (6,7-14,6%), colonna toracica (7,1-8,9%) e clivus (0,9-2,2%). I pazienti con la più giovane età di presentazione (Q1) avevano più probabilità di essere di sesso femminile (56% F: 44% M) rispetto ai quartili più vecchi Q2-Q4 dove i maschi hanno predominato (Q2-Q4 = 27-38% F: 60-73% M). Inoltre, i pazienti con tumori primari della colonna vertebrale cervicale avevano più probabilità di essere anche di sesso femminile (54,4% F: 45,5% M). I cordomi clivali sono stati trovati a verificarsi allo stesso modo tra i generi, con il cordoma sacrale, toracico e lombare più frequentemente nei maschi (64.4-68.8% M : 31.3-35.6% F).
3.2. Sopravvivenza complessiva
La sopravvivenza complessiva media era di 140,5 mesi (95% CI 115,7-165,3) (Tabella 2(c)). La durata della sopravvivenza differiva in base al sito di presentazione; gli individui con tumori primari della colonna cervicale e toracica avevano la sopravvivenza mediana più breve, rispettivamente a 74,7 e 76,8 mesi. Quelli con tumori primari della colonna lombare avevano una sopravvivenza mediana di 126,7 mesi, mentre quelli con tumori primari dell’osso sacro avevano la sopravvivenza mediana più lunga a 159,3 mesi.
Mentre la sopravvivenza mediana non differiva in base alla sola presenza di recidiva di malattia locale, la sopravvivenza mediana tra i pazienti con malattia metastatica (Tabella 2(a)) era significativamente () (Tabella 2(b)) inferiore (130,4 mesi) rispetto ai pazienti senza malattia metastatica (159,3 mesi) (Figura 1, Tabella 2(c)).
3.3. Metastasi
Tra i 39 (17,8%) pazienti che hanno sviluppato malattia metastatica, il polmone è stato coinvolto più frequentemente (53,8%). Altri siti di metastasi primarie includono l’osso distale (20,5%), i tessuti molli (15,4%) e il fegato (7,7%) (Tabella 3). La malattia metastatica era più frequente tra i pazienti più giovani (Q1 44%, Q2 16%, Q3 20%, e Q4 9%) () e 2,5 volte più frequente tra i pazienti con recidiva locale (26,3%) che senza (10,8%) (). I tumori che si presentavano nella colonna cervicale diventavano raramente metastatici (1 su 22), mentre i tumori nel resto della colonna mobile dimostravano tassi metastatici che andavano dal 17 al 32% (Tabella 4). Durante il corso della loro malattia, 99 pazienti (45,2%) hanno sviluppato una recidiva locale (Tabella 1), con il cordoma lombare che era il più probabile a recidivare. Se la malattia era prima localmente ricorrente, queste lesioni hanno impiegato più tempo a metastatizzare (67,2 mesi contro 20,5 mesi) () e sono progredite più lentamente dalla diagnosi di metastasi alla morte (22,1 mesi) rispetto alla malattia direttamente metastatica (4,5 mesi).
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| (a) Riassunto del trattamento dei casi dei pazienti inclusi nell’analisi | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| (b) Confronto statistico globale e test di uguaglianza delle distribuzioni di sopravvivenza | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| (c) Medie e mediane del tempo di sopravvivenza. La stima è limitata al tempo di sopravvivenza più grande se è censurato | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Il tempo dall’insorgenza alle metastasi è risultato significativamente diverso, a seconda del sito di presentazione (). La durata più breve dall’insorgenza alle metastasi è stata trovata tra i pazienti con tumori primari situati nella colonna cervicale (16,0 mesi). Il tempo alla metastasi dei tumori primari situati nella colonna toracica, nella colonna lombare e nell’osso sacro era di 22,0 mesi, 49,2 mesi e 58,3 mesi, rispettivamente. Il tempo più lungo alla metastasi è stato di 120,1 mesi, che è stato osservato in un paziente con un cordoma primario clivale.
3.4. Sopravvivenza tra i pazienti con malattia metastatica
Tra i pazienti con metastasi (Tabella 5(a)), la sopravvivenza differiva in base alla localizzazione del tumore primario () (Tabella 5(b)). I pazienti con tumori metastatici originati nella colonna cervicale hanno avuto la sopravvivenza mediana più breve (20,4 mesi), seguita dai tumori della colonna toracica (70,1 mesi), della colonna lombare (104,9 mesi) e dell’osso sacro (130,4 mesi) (Figura 2, Tabella 5(c)).
La sopravvivenza differiva significativamente in base al sito di metastasi () (Tabelle 6(a) e 6(b)). I tumori che hanno metastatizzato per la prima volta all’osso hanno avuto la sopravvivenza mediana più breve a 46 mesi, seguita dal fegato a 72 mesi (Tabella 6(c)). I siti di metastasi primarie con la sopravvivenza mediana più lunga erano il polmone e i tessuti molli, rispettivamente a 130 mesi e 132 mesi (Figura 3, Tabella 6(c)).
| (a) Riassunto dell’elaborazione dei casi dei pazienti inclusi nell’analisi | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| (b) Confronto statistico globale e test di uguaglianza delle distribuzioni di sopravvivenza | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| (c) Medie e mediane del tempo di sopravvivenza. La stima è limitata al tempo di sopravvivenza più grande se è censurato | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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4. Discussione
4.1. Presentazione della malattia
In accordo con gli studi precedenti, gli individui che presentano il tipico cordoma sacrococcigeo tendevano ad essere maschi nella sesta e settima decade di vita, con una prognosi relativamente buona. I nostri dati dimostrano, sempre in accordo con gli studi precedenti, che i pazienti con più di 25 anni di età avevano maggiori probabilità di essere maschi e di presentare un cordoma nella colonna sacrale, toracica o lombare. La letteratura descrive anche una popolazione più giovane e atipica di pazienti affetti da cordoma con primitive craniali, ma i nostri dati suggeriscono che questo gruppo atipico, a predominanza femminile (sotto i 25 anni) ha una predisposizione verso i cordomi aggressivi della colonna cervicale. E anche se questo gruppo atipico di pazienti rappresenta meno del 5% della popolazione dei cordomi, la presentazione del cordoma cervicale ha la sopravvivenza più bassa di 74,7 mesi. Quindi, in accordo con gli studi precedenti, i nostri dati riproducono due gruppi distinti: (1) un gruppo atipico di giovani pazienti di sesso femminile che presentano prevalentemente una forma più aggressiva di cordoma cervicale, e (2) un gruppo più comune, tipico, composto prevalentemente da pazienti maschi più anziani con tumori sacrali, toracici e lombari. Non è chiaro dai nostri dati se la prognosi relativamente povera dei cordomi cervicali atipici femminili sia secondaria a proprietà tumorali intrinseche più aggressive o ai vincoli anatomici imposti all’intervento chirurgico nella colonna cervicale.
4.2. Predire le metastasi
In accordo con la letteratura precedente, quasi la metà degli individui nel presente studio ha avuto una recidiva locale durante il corso della loro malattia. Come nella letteratura, abbiamo trovato una correlazione significativa tra la presenza di recidiva locale e il successivo sviluppo di metastasi. È interessante notare che, in contrasto con questa regola generale, mentre il cordoma lombare era spesso ricorrente, c’era una relativa mancanza di malattia metastatica proveniente da questo sito. La forte correlazione tra recidiva locale e metastasi successive rafforza l’importanza del controllo locale del tumore, poiché i nostri dati suggeriscono che i cordomi possono acquisire un potenziale metastatico con una crescita incontrollata nel sito primario.
4.3. Modelli di malattia metastatica e prognosi
C’è una scarsità di dati nella letteratura sul cordoma che descrive il tempo previsto per la metastasi. Uno studio ha affrontato questo problema, riportando tempi di metastasi che vanno da 0,2 a 13,3 anni. Nella nostra grande coorte, abbiamo trovato il tempo mediano dalla diagnosi iniziale alla metastasi di essere 4.8 anni (58.3 mo), con la maggior parte degli individui che sviluppano metastasi tra 2.9 e 6.7 anni. Dopo la diagnosi di malattia metastatica, i nostri dati mostrano che la sopravvivenza è altamente variabile, dipendente sia dalla posizione del tumore primario che dal sito di metastasi, con una mediana di 1,7 anni tra la diagnosi di malattia metastatica e la morte del paziente, simile ad uno studio di Bergh et. al. Le metastasi all’osso distale erano le più rapide da sviluppare e avevano la prognosi peggiore.
Anche se inizialmente contestato, la letteratura recente identifica il polmone come il sito più comune per le metastasi del cordoma. Nei nostri dati, le metastasi polmonari rappresentano più del 50% di tutta la malattia metastatica, rendendo le metastasi polmonari circa tre volte più comuni dell’osso e dei tessuti molli, che sono il secondo e il terzo sito più frequente di malattia metastatica. Ed è interessante notare che la malattia metastatica alle ossa e ai tessuti molli deriva quasi sempre da un cordoma localmente ricorrente. Al contrario, la metastasi al polmone era associata ad una precedente recidiva locale solo nella metà dei casi.
5. Conclusione
Il nostro grande studio retrospettivo ha riunito i dati di due grandi centri oncologici per caratterizzare l’incidenza, la localizzazione e i fattori prognostici della malattia metastatica nei pazienti con cordoma primario. Il polmone è il sito preferito per le metastasi (>50%). La malattia metastatica si è verificata più comunemente nei pazienti più giovani (<25 anni) (), ed era 2,5 volte più frequente tra i pazienti con recidiva locale (26,3%) che in quelli senza (10,8%) (). La sopravvivenza dei pazienti con malattia metastatica era molto variabile, e dipendeva sia dalla posizione del cordoma primario del tumore che dal sito di metastasi. Ma nel complesso, la malattia metastatica è un cattivo prognostico. La sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi iniziale è di 130,4 mesi per i pazienti che hanno sviluppato la malattia metastatica e di 159,3 mesi per quelli che non l’hanno fatto (). Le metastasi all’osso distale erano le più rapide a svilupparsi e avevano la prognosi peggiore.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non c’è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.
Contributo degli autori
Victoria A. Young e Kevin M. Curtis hanno contribuito equamente a questo lavoro.
Riconoscimenti
I costi di pubblicazione sono stati forniti da un National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) del National Institutes of Health-Postdoctoral Fellowship (F32); Award no. 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis).