AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
Eventi trombotici cardiovascolari
Test clinici di diversi FANS selettivi della cicloossigenasi2 (COX-2) selettivi e non selettivi di durata fino a tre anni hanno mostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), compreso l’infarto del miocardio (MI) e l’ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di eventi trombotici CV sia simile per tutti i FANS. L’aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto al basale conferito dall’uso dei FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa del loro maggiore tasso di base. Alcuni studi osservazionali hanno trovato che questo aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L’aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più consistente a dosi più elevate.
Nello studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib), c’è stato un rischio circa triplicato dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, MI o ictus per il CELEBREX 400 mg due volte al giorno e CELEBREX 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Gli aumenti in entrambi i gruppi di dosi di celecoxib rispetto ai pazienti trattati con placebo erano dovuti principalmente a un’aumentata incidenza di infarto miocardico.
Uno studio controllato randomizzato intitolato Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen. Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION) è stato condotto per valutare il rischio cardiovascolare trombotico relativo di un inibitore della COX-2, il celecoxib, rispetto ai FANS non selettivi naprossene e ibuprofene. Celecoxib 100 mg due volte al giorno non è risultato inferiore al naprossene 375-500 mg due volte al giorno e all’ibuprofene 600-800 mg tre volte al giorno per l’endpoint composito dell’Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), che consiste in morte cardiovascolare (inclusa la morte emorragica), infarto miocardico non fatale e ictus non fatale.
Per minimizzare il rischio potenziale di un evento CV avverso nei pazienti trattati con FANS, usare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere attenti allo sviluppo di tali eventi, durante l’intero corso del trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti dovrebbero essere informati sui sintomi degli eventi CV gravi e sui passi da intraprendere se si verificano.
Non ci sono prove coerenti che l’uso concomitante di aspirina attenui l’aumento del rischio di eventi trombotici CV gravi associati all’uso dei FANS. L’uso concomitante di aspirina e di un FANS, come il celecoxib, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali (GI).
Stato post intervento di bypass coronarico (CABG)
Due grandi studi clinici controllati su un FANS selettivo della COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo un intervento di CABG hanno trovato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico e ictus. I FANS sono controindicati nel contesto del CABG.
Pazienti post-MI
Studi osservazionali condotti nel registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-MI erano a maggior rischio di reinfarto, morte CV-correlata e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l’incidenza di morte nel primo anno post-MI era di 20 per 100 anni-persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti non esposti ai FANS. Anche se il tasso assoluto di morte è diminuito un po’ dopo il primo anno post-MI, l’aumento del rischio relativo di morte nei consumatori di FANS è persistito per almeno i successivi quattro anni di follow-up.
Evitare l’uso di Celebrex in pazienti con un recente MI a meno che i benefici non superino il rischio di eventi trombotici CV ricorrenti. Se Celebrex viene usato in pazienti con un recente MI, monitorare i pazienti per segni di ischemia cardiaca.
Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
I FANS, compreso il celecoxib causano gravi eventi avversi gastrointestinali (GI) tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell’esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, che possono essere fatali. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, nei pazienti trattati con CELEBREX. Solo un paziente su cinque che sviluppa un grave evento avverso gastrointestinale superiore in terapia con FANS è sintomatico. Ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragia grave o perforazione causata dai FANS si sono verificate in circa l’1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi e in circa il 2%-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine con FANS non è priva di rischi.
Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
I pazienti con una storia precedente di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che usavano FANS avevano un rischio più di 10 volte maggiore di sviluppare un’emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti trattati con FANS includono una durata più lunga della terapia con FANS; l’uso concomitante di corticosteroidi orali, farmaci antipiastrinici (come l’aspirina), anticoagulanti; o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI); fumo; uso di alcol; età avanzata; e cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni postmarketing di eventi GI fatali si sono verificati in pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e/o coagulopatia sono a maggior rischio di sanguinamento gastrointestinale.
I tassi di ulcera complicata e sintomatica erano dello 0,78% a nove mesi per tutti i pazienti nello studio CLASS, e del 2,19% per il sottogruppo a basso dosaggio di ASA. I pazienti di 65 anni e più avevano un’incidenza dell’1,40% a nove mesi, 3,06% quando assumevano anche ASA.
Strategie per ridurre al minimo i rischi GI nei pazienti trattati con FANS
- Utilizzare il più basso dosaggio efficace per la più breve durata possibile.
- Evitare la somministrazione di più di un FANS alla volta.
- Evitare l’uso in pazienti ad alto rischio a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di sanguinamento. Per tali pazienti, così come per quelli con emorragia gastrointestinale attiva, considerare terapie alternative diverse dai FANS.
- Rimanere in allerta per segni e sintomi di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale durante la terapia con FANS.
- Se si sospetta un grave evento avverso gastrointestinale, iniziare prontamente la valutazione e il trattamento, e sospendere CELEBREX fino a quando un grave evento avverso gastrointestinale è escluso.
- Nel caso di uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare più da vicino i pazienti per evidenziare eventuali emorragie gastrointestinali.
Epatotossicità
L’aumento delle ALT o AST (tre o più volte il limite superiore della norma) è stato riportato in circa l’1% dei pazienti trattati con FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati rari casi, a volte fatali, di gravi lesioni epatiche, tra cui epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.
Elevamenti di ALT o AST (meno di tre volte l’ULN) possono verificarsi fino al 15% dei pazienti trattati con FANS, compreso il celecoxib.2 volte e meno di 3 volte il limite superiore della norma) degli enzimi associati al fegato era del 6% per CELEBREX e del 5% per il placebo, e circa lo 0,2% dei pazienti che assumevano CELEBREX e lo 0,3% dei pazienti che assumevano il placebo avevano notevoli aumenti di ALT e AST.
Informare i pazienti dei segni di avvertimento e dei sintomi di epatotossicità (es, nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se si sviluppano segni e sintomi clinici coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea), interrompere immediatamente CELEBREX ed eseguire una valutazione clinica del paziente.
Ipertensione
I FANS, incluso CELEBREX, possono portare a una nuova insorgenza di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione preesistente, entrambi i quali possono contribuire all’aumentata incidenza di eventi CV. I pazienti che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa possono avere una risposta alterata a queste terapie quando assumono FANS.
Vedi Studi Clinici per ulteriori dati sulla pressione sanguigna per CELEBREX.
Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l’inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.
Infarto ed edema
La meta-analisi della Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con COX-2 selettivi e con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese di pazienti con insufficienza cardiaca, l’uso di FANS ha aumentato il rischio di MI, di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e di morte.
Inoltre, ritenzione di liquidi ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con FANS. L’uso di celecoxib può smussare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici utilizzati per trattare queste condizioni mediche (ad es,
Nello studio CLASS, i tassi cumulativi Kaplan-Meier a 9 mesi di edema periferico nei pazienti in trattamento con CELEBREX 400 mg due volte al giorno (4 volte e 2 volte le dosi raccomandate per OA e RA, rispettivamente), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diclofenac 75 mg due volte al giorno erano 4. 5%, 6.9% e 4.9%.5%, 6,9% e 4,7%, rispettivamente.
Evitare l’uso di CELEBREX in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici non superino il rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se CELEBREX viene usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.
Tossicità renale e iperkaliemia
Tossicità renale
La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali.
Tossicità renale è stata vista anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso sanguigno renale, che può precipitare uno scompenso renale evidente. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che prendono diuretici, ACE inibitori o ARBs, e gli anziani. L’interruzione della terapia con FANS è solitamente seguita dal recupero dello stato precedente al trattamento.
Non sono disponibili informazioni da studi clinici controllati riguardanti l’uso di CELEBREX in pazienti con malattia renale avanzata. Gli effetti renali di CELEBREX possono accelerare la progressione della disfunzione renale nei pazienti con malattia renale preesistente.
Correggere lo stato di volume nei pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare CELEBREX. Monitorare la funzione renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l’uso di CELEBREX. Evitare l’uso di CELEBREX in pazienti con malattia renale avanzata, a meno che i benefici non superino il rischio di peggioramento della funzione renale. Se CELEBREX è usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per i segni di peggioramento della funzione renale.
Iperkalemia
Incrementi della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkalemia, sono stati riportati con l’uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza compromissione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti ad uno stato di iporeninemico-ipoaldosteronismo.
Reazioni anafilattiche
Celecoxib è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota al celecoxib e in pazienti con asma sensibile all’aspirina. Celebrex è un sulfamidico e sia i FANS che i sulfamidici possono causare reazioni di tipo allergico inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici pericolosi per la vita o meno gravi in alcune persone suscettibili.
Cercare aiuto di emergenza se si verifica una reazione anafilattica.
Esacerbazione dell’asma legata alla sensibilità all’aspirina
Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all’aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e/o intolleranza all’aspirina e altri FANS. Poiché la reattività incrociata tra l’aspirina e altri FANS è stata riportata in tali pazienti sensibili all’aspirina, CELEBREX è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all’aspirina. Quando CELEBREX è usato in pazienti con asma preesistente (senza sensibilità nota all’aspirina), monitorare i pazienti per i cambiamenti nei segni e sintomi dell’asma.
Reazioni cutanee gravi
Reazioni cutanee gravi si sono verificate in seguito al trattamento con Celebrex, compresi eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e pustole esantematiche acute generalizzate (AGEP). Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso e possono essere fatali.
Informare i pazienti dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi e di interrompere l’uso di CELEBREX alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. CELEBREX è controindicato nei pazienti con precedenti gravi reazioni cutanee ai FANS.
Chiusura prematura del dotto arterioso fetale
Celecoxib può causare la chiusura prematura del dotto arterioso. Evitare l’uso di FANS, incluso CELEBREX, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).
Tossicità ematologica
L’anemia si è verificata in pazienti trattati con FANS. Questo può essere dovuto a perdite di sangue occulte o grossolane, ritenzione di liquidi, o un effetto incompletamente descritto sull’eritropoiesi. Se un paziente trattato con CELEBREX presenta segni o sintomi di anemia, monitorare l’emoglobina o l’ematocrito.
Negli studi clinici controllati l’incidenza di anemia è stata dello 0,6% con CELEBREX e dello 0,4% con placebo. I pazienti in trattamento a lungo termine con CELEBREX devono far controllare l’emoglobina o l’ematocrito se presentano segni o sintomi di anemia o perdita di sangue.
I FANS, incluso CELEBREX, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni co-morbide come disturbi della coagulazione o l’uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, farmaci antipiastrinici (per esempio, aspirina), SSRI e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare questo rischio. Monitorare questi pazienti per segni di emorragia.
Mascherare l’infiammazione e la febbre
L’attività farmacologica di CELEBREX nel ridurre l’infiammazione, e possibilmente la febbre, può diminuire l’utilità dei segni diagnostici nel rilevare le infezioni.
Monitoraggio di laboratorio
Perché gravi emorragie GI, epatotossicità e lesioni renali possono verificarsi senza sintomi o segni di avvertimento, considerare il monitoraggio dei pazienti in trattamento con FANS a lungo termine con un emocromo e un profilo chimico periodicamente.
Negli studi clinici controllati, BUN elevato si è verificato più frequentemente nei pazienti che ricevevano CELEBREX rispetto ai pazienti con placebo. Questa anomalia di laboratorio è stata vista anche in pazienti che hanno ricevuto FANS di confronto in questi studi. Il significato clinico di questa anomalia non è stato stabilito.
Coagulazione intravascolare disseminata (CID)
A causa del rischio di coagulazione intravascolare disseminata con l’uso di CELEBREX in pazienti pediatrici con JRA ad insorgenza sistemica, monitorare i pazienti per segni e sintomi di coagulazione anormale o sanguinamento, e informare i pazienti e chi si prende cura di loro di segnalare i sintomi il prima possibile.
Informazioni per il paziente
onsigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide) che accompagna ogni prescrizione dispensata. Informare i pazienti, le famiglie o chi si prende cura di loro delle seguenti informazioni prima di iniziare la terapia con CELEBREX e periodicamente durante il corso della terapia in corso.
Eventi trombotici cardiovascolari
Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di eventi trombotici cardiovascolari, tra cui dolore toracico, mancanza di respiro, debolezza o difficoltà di parola, e di segnalare uno qualsiasi di questi sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria immediatamente.
Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
Avvisare i pazienti di riferire i sintomi di ulcerazioni ed emorragie, incluso dolore epigastrico, dispepsia, melena ed ematemesi al loro fornitore di assistenza sanitaria. In caso di uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, informare i pazienti dell’aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale e dei relativi segni e sintomi.
Epatotossicità
Informare i pazienti dei segni e sintomi di epatotossicità (ad es. nausea, affaticamento, letargia, prurito, diarrea, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi simili all’influenza). Se questi si verificano, istruire i pazienti di interrompere CELEBREX e cercare immediatamente una terapia medica.
Infarto ed edema
Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, compresa la mancanza di respiro, aumento di peso inspiegabile o edema e di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria se questi sintomi si verificano.
Reazioni anafilattiche
Informare i pazienti dei segni di una reazione anafilattica (es, difficoltà di respirazione, gonfiore del viso o della gola). Istruire i pazienti a cercare immediatamente aiuto di emergenza se questi si verificano.
Reazioni cutanee gravi
Avvisare i pazienti di interrompere immediatamente CELEBREX se sviluppano qualsiasi tipo di eruzione cutanea e di contattare il proprio medico il più presto possibile.
Fertilità femminile
Avvisare le donne con potenziale riproduttivo che desiderano una gravidanza che i FANS, incluso CELEBREX, possono essere associati ad un ritardo reversibile dell’ovulazione.
Tossicità fetale
Informare le donne in gravidanza di evitare l’uso di CELEBREX e di altri FANS a partire da 30 settimane di gestazione a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.
Evitare l’uso concomitante di FANS
Informare i pazienti che l’uso concomitante di CELEBREX con altri FANS o salicilati (es, diflunisal, salsalato) non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di tossicità gastrointestinale, e poco o nessun aumento dell’efficacia. Avvisare i pazienti che i FANS possono essere presenti nei farmaci “da banco” per il trattamento del raffreddore, della febbre o dell’insonnia.
Uso dei FANS e dell’aspirina a basso dosaggio
Informare i pazienti di non usare l’aspirina a basso dosaggio in concomitanza con CELEBREX fino a quando non parlano con il loro fornitore di assistenza sanitaria.
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Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, Danneggiamento della fertilità
Carcinogenesi
Celecoxib non è risultato cancerogeno nei ratti Sprague-Dawley a cui sono state somministrate dosi orali fino a 200 mg/kg per i maschi e 10 mg/kg per le femmine (circa 2 – 4 volte l’esposizione umana misurata dall’AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno) o nei topi a cui sono state somministrate dosi orali fino a 25 mg/kg per i maschi e 50 mg/kg per le femmine (circa pari all’esposizione umana misurata dall’AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno) per due anni.
Mutagenesi
Celecoxib non è risultato mutageno in un test di Ames e in un test di mutazione in cellule ovariche di criceto cinese (CHO), né clastogeno in un test di aberrazione cromosomica in cellule CHO e in un test di micronucleo in vivo nel midollo osseo di ratto.
Danneggiamento della fertilità
Celecoxib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile o sulla funzione riproduttiva maschile nei ratti a dosi orali fino a 600 mg/kg/giorno (circa 11 volte l’esposizione umana a 200 mg due volte al giorno in base alla AUC0-24). A ≥50 mg/kg/giorno (circa 6 volte l’esposizione umana basata sull’AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno) si è verificato un aumento della perdita preimpianto.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza C
Categoria di gravidanza D dalla 30 settimana di gestazione in poi
Rischio riassuntivo
L’uso di FANS, incluso CELEBREX, durante il terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso di FANS, incluso CELEBREX, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su CELEBREX in donne in gravidanza. I dati provenienti da studi osservazionali riguardanti i potenziali rischi embriofetali dell’uso di FANS in donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza sono inconcludenti. Negli studi sulla riproduzione animale, sono stati osservati decessi embrio-fetali e un aumento delle ernie diaframmatiche nei ratti cui è stato somministrato celecoxib quotidianamente durante il periodo dell’organogenesi a dosi orali pari a circa 6 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 200 mg due volte al giorno. Inoltre, anomalie strutturali (ad esempio, difetti del setto, costole fuse, sternebrae fuse e sternebrae deformate) sono state osservate in conigli somministrati quotidianamente dosi orali di celecoxib durante il periodo di organogenesi a circa 2 volte la MRHD. In base ai dati sugli animali, le prostaglandine hanno dimostrato di avere un ruolo importante nella permeabilità vascolare endometriale, nell’impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come il celecoxib, ha portato ad un aumento della perdita pre- e post-impianto.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, tutte le gravidanze clinicamente riconosciute, indipendentemente dall’esposizione al farmaco, hanno un tasso di fondo dal 2% al 4% di malformazioni maggiori e dal 15% al 20% di perdita della gravidanza.
Considerazioni cliniche
Lavoro o parto
Non ci sono studi sugli effetti di CELEBREX durante il lavoro o il parto. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso il celecoxib, inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causano un parto ritardato e aumentano l’incidenza dei nati morti.
Dati
Dati umani
I dati disponibili non stabiliscono la presenza o l’assenza di tossicità per lo sviluppo legata all’uso di Celebrex.
Dati sugli animali
Celecoxib a dosi orali ≥150 mg/kg/giorno (circa 2 volte l’esposizione umana a 200 mg due volte al giorno come misurato dall’AUC0-24), ha causato un’aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare, un evento raro, e alterazioni fetali, come costole fuse, sternebre fuse e sternebre deformate quando i conigli sono stati trattati durante l’organogenesi. Un aumento dose-dipendente delle ernie diaframmatiche è stato osservato quando ai ratti è stato somministrato celecoxib a dosi orali ≥30 mg/kg/giorno (circa 6 volte l’esposizione umana basata sull’AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno per RA) durante l’organogenesi. Nei ratti, l’esposizione a celecoxib durante il primo sviluppo embrionale ha portato a perdite pre-impianto e post-impianto a dosi orali ≥50 mg/kg/giorno (circa 6 volte l’esposizione umana basata sull’AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno per RA).
Celecoxib non ha prodotto alcuna evidenza di ritardo del travaglio o del parto a dosi orali fino a 100 mg/kg nei ratti (circa 7 volte l’esposizione umana misurata dall’AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno). Gli effetti di CELEBREX sul travaglio e sul parto nelle donne in gravidanza non sono noti.
Allattamento
Riassunto dei rischi
Dati limitati da 3 rapporti pubblicati che includevano un totale di 12 donne che allattavano hanno mostrato bassi livelli di CELEBREX nel latte materno. La dose media giornaliera calcolata per i bambini era di 10-40 mcg/kg/giorno, meno dell’1% della dose terapeutica basata sul peso per un bambino di due anni. Un rapporto su due neonati allattati al seno di 17 e 22 mesi di età non ha mostrato alcun evento avverso. Occorre prestare attenzione quando CELEBREX viene somministrato a una donna che allatta. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per CELEBREX e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno dal CELEBREX o dalla condizione materna sottostante.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Infertilità
Femmine
In base al meccanismo d’azione, l’uso di FANS mediati da prostaglandine, incluso CELEBREX, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici, che è stata associata a sterilità reversibile in alcune donne. Studi pubblicati su animali hanno dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha il potenziale di interrompere la rottura follicolare mediata dalle prostaglandine, necessaria per l’ovulazione. Piccoli studi in donne trattate con FANS hanno anche mostrato un ritardo reversibile dell’ovulazione. Considerare la sospensione dei FANS, incluso CELEBREX, nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini sull’infertilità.
Uso pediatrico
CELEBREX è approvato per il sollievo dei segni e dei sintomi dell’artrite reumatoide giovanile in pazienti dai 2 anni in su. La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate oltre i sei mesi nei bambini. La tossicità cardiovascolare a lungo termine nei bambini esposti a CELEBREX non è stata valutata e non è noto se i rischi a lungo termine possano essere simili a quelli visti negli adulti esposti a CELEBREX o ad altri FANS selettivi e non selettivi della COX-2.
L’uso di celecoxib in pazienti da 2 anni a 17 anni di età con JRA a decorso pauciarticolare, poliarticolare o in pazienti con JRA ad insorgenza sistemica è stato studiato in uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato attivamente, farmacocinetico, di sicurezza ed efficacia, con una estensione in aperto di 12 settimane.
Celecoxib non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 2 anni, in pazienti con peso corporeo inferiore ai 10 kg (22 lbs) e in pazienti con caratteristiche sistemiche attive. I pazienti con JRA ad insorgenza sistemica (senza caratteristiche sistemiche attive) sembrano essere a rischio per lo sviluppo di test di laboratorio della coagulazione anormali. In alcuni pazienti con JRA a insorgenza sistemica, sia il celecoxib che il naprossene sono stati associati a un lieve allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ma non del tempo di protrombina (PT). Quando i FANS compreso il celecoxib sono usati in pazienti con JRA ad insorgenza sistemica, monitorare i pazienti per segni e sintomi di coagulazione anormale o sanguinamento, a causa del rischio di coagulazione intravascolare disseminata. I pazienti con JRA ad insorgenza sistemica devono essere monitorati per lo sviluppo di test di coagulazione anormali.
Terapie alternative per il trattamento della JRA devono essere considerate nei pazienti pediatrici identificati come poveri metabolizzatori del CYP2C9.
Uso geriatrico
I pazienti anziani, rispetto ai pazienti giovani, sono a maggior rischio di gravi reazioni avverse cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali associate ai FANS. Se il beneficio previsto per il paziente anziano supera questi potenziali rischi, iniziare il dosaggio all’estremità bassa dell’intervallo di dosaggio e monitorare i pazienti per gli effetti avversi.
Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto CELEBREX negli studi clinici pre-approvazione, più di 3.300 avevano 65-74 anni di età, mentre circa 1.300 pazienti aggiuntivi avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze sostanziali nell’efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani. Negli studi clinici che hanno confrontato la funzione renale misurata dal GFR, BUN e creatinina, e la funzione piastrinica misurata dal tempo di sanguinamento e dall’aggregazione piastrinica, i risultati non sono stati diversi tra volontari anziani e giovani.
Tuttavia, come con altri FANS, compresi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, ci sono state più segnalazioni spontanee post-marketing di eventi gastrointestinali fatali e di insufficienza renale acuta negli anziani che nei pazienti più giovani.
Inadeguatezza epatica
La dose giornaliera raccomandata di CELEBREX capsule nei pazienti con moderata insufficienza epatica (Child-Pugh Classe B) deve essere ridotta del 50%. L’uso di CELEBREX in pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.
Malattia renale
CELEBREX non è raccomandato in pazienti con grave insufficienza renale.
Poveri metabolizzatori dei substrati del CYP2C9
In pazienti che sono noti o sospettati di essere poveri metabolizzatori del CYP2C9 (cioè, CYP2C9*3/*3), sulla base del genotipo o della precedente storia/esperienza con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina) somministrare CELEBREX iniziando con metà della dose più bassa raccomandata. Si deve considerare una gestione alternativa nei pazienti con JRA identificati come cattivi metabolizzatori del CYP2C9.