Le cellule dendritiche (DC), chiamate così per la loro forma “ad albero” o dendritica, sono responsabili dell’inizio delle risposte immunitarie adattative e quindi funzionano come “sentinelle” del sistema immunitario. Paul Langerhans ha descritto per la prima volta i DC nella pelle umana nel 1868, ma pensava che fossero cellule nervose cutanee. I DC sono leucociti derivati dal midollo osseo (BM) e sono il tipo più potente di cellule presentanti l’antigene. Possono anche essere propagate in vitro dal BM e dal sangue usando varie combinazioni di fattori di crescita, come il fattore stimolante le colonie di macrofagi granulociti (GM-CSF) e il ligando Flt3. Le DC sono specializzate nel catturare ed elaborare gli antigeni, convertendo le proteine in peptidi che vengono presentati sulle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) riconosciute dalle cellule T. Le DC sono eterogenee, ad esempio le DC mieloidi e plasmacitoidi; sebbene tutte le DC siano in grado di assorbire l’antigene, elaborarlo e presentarlo alle cellule T ingenue, i sottotipi di DC hanno marcatori distinti e differiscono per localizzazione, percorsi migratori, funzione immunologica dettagliata e dipendenza da infezioni o stimoli infiammatori per la loro generazione. Durante lo sviluppo di una risposta immunitaria adattativa, il fenotipo e la funzione delle DC giocano un ruolo estremamente importante nell’avviare la tolleranza, la memoria e la differenziazione polarizzata dei T-helper 1 (Th1), Th2 e Th17.
Le DC collegano l’immunità innata e adattativa
Poiché le DC hanno numerosi processi citoplasmatici, hanno un’alta superficie che permette un contatto intimo con un gran numero di cellule circostanti, ad esempio cellule T, cellule natural killer, neutrofili, cellule epiteliali ecc. Per esempio, sperimentalmente, solo un DC maturo (mDC) è necessario per stimolare 100-3000 cellule T. I precursori DC migrano dal BM attraverso il flusso sanguigno verso quasi tutti i tessuti non linfoidi, dove risiedono in uno stato immaturo (iDC), campionando continuamente il loro ambiente tramite endocitosi, macropinocitosi e fagocitosi. Possono estendere i loro processi attraverso le giunzioni strette degli epiteli per aumentare la cattura degli antigeni anche quando non c’è un’infezione/infiammazione evidente. Durante l’invasione degli agenti patogeni, le iDC residenti individuano gli intrusi tramite i recettori di riconoscimento dei modelli (per esempio i TLR) catturano gli antigeni e lasciano rapidamente il tessuto. Strisciano attraverso le cellule, attraversano l’endotelio dei vasi linfatici e migrano verso i linfonodi drenanti (LN) in risposta a una serie di chemochine come CCL19 e CCL21. Durante la loro migrazione dai tessuti periferici, le DC subiscono una maturazione fenotipica e funzionale. In particolare, smettono di catturare gli antigeni mentre aumentano l’espressione di molecole co-stimolatorie come CD80 e CD86 e il recettore delle chemochine CCR7, e secernono citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-12. Dopo aver raggiunto il seno subcapsulare del LN, le DC si spostano nelle zone delle cellule T. Qui, le DC interdigitanti sono attivamente coinvolte nella presentazione degli antigeni alle cellule T.
Figura 1. Morfologia delle cellule dendritiche: A sinistra: DC murine BM-derivate LPS-maturate. A destra: DCs isolate di polmone murino CD11c+ e MHCII+.
Immunoterapia delle DC
Sfruttare le capacità immunoregolatorie delle DCs è molto promettente per il trattamento del cancro, delle malattie autoimmuni e per la prevenzione del rigetto dei trapianti. La manipolazione dei DC potrebbe trasformarli nel più efficace coadiuvante per migliorare le difese immunitarie dell’ospite. Nel caso del cancro, è stato dimostrato che i tumori sopprimono i DC secernendo citochine antinfiammatorie come l’IL-10, e quindi condizionando i DC locali a formare cellule T soppressive. Per sovvertire questi meccanismi, i DC potrebbero essere generati ex vivo, caricati con antigeni tumorali e reiniettati per aumentare l’immunità dell’ospite contro le cellule tumorali. I vaccini DC generati in questo modo sono generalmente sicuri, con effetti collaterali minimi, e si sono dimostrati fattibili ed efficaci in alcuni pazienti. Sono state descritte anche altre strategie che sfruttano i DC in vari disturbi e sono oggetto di studi clinici.