Che cos’è l’ipercolesterolemia familiare e perché è importante?

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L’ipercolesterolemia familiare (FH) ha avuto un’immensa influenza sulla biologia molecolare, sulla medicina clinica e sulla salute pubblica.1 Tredici scienziati che hanno fatto ricerche sul colesterolo hanno ricevuto il premio Nobel, compresi Brown e Goldstein, i cui esperimenti sul recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL) in pazienti con FH hanno definito il prototipo dell’endocitosi mediata dal recettore.2 L’attento studio dei pazienti con IF ha fornito prove convincenti a sostegno del ruolo del colesterolo LDL come fattore causale della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).3 Tre classi di farmaci prescritti di routine – statine, ezetimibe e inibitori PCSK9 – sono stati sviluppati e utilizzati per la prima volta nell’uomo per trattare l’IF.4 Il test dei parenti di primo grado di pazienti con IF – detto “screening a cascata” – è stato un archetipo chiave per la ricerca di altri casi.1 I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie riconoscono l’IF come una delle 3 condizioni genomiche di livello 1, in cui i test genetici per identificare i portatori di una variante patogena possono essere particolarmente utili.5

L’IF è stata inizialmente descritta come un disordine autosomico dominante causato da mutazioni nel gene che codifica per il recettore delle LDL (LDLR) che determina una ridotta clearance epatica delle particelle LDL circolanti.2 Successivamente, sono stati identificati altri geni che portano a una fisiopatologia simile: mutazioni nel gene APOB (apolipoproteina B) che compromettono il legame con il recettore delle LDL e mutazioni gain-of-function nel gene PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) che accelerano la degradazione del recettore delle LDL.1 Il dogma dell’IF è stato rimodellato dalla ricerca moderna, con una complessità di fondo rivelata per quanto riguarda la sua definizione, la prevalenza, le cause molecolari e le implicazioni cliniche.6

In questo numero di Circulation, Hu e colleghi7 caratterizzano la prevalenza e l’importanza clinica dell’IF eterozigote (HeFH) in una delle più grandi revisioni sistematiche e meta-analisi effettuate finora. Hanno identificato 42 studi dalla popolazione generale, tra cui un totale di 24 636 pazienti con HeFH su 7 297 363 individui, e 20 studi di pazienti con ASCVD, tra cui 2827 casi HeFH su 48 208 pazienti. Gli autori riconoscono opportunamente che la base della letteratura era molto meno estesa per le popolazioni non europee, soprattutto quelle di ascendenza asiatica o africana. Le analisi hanno prodotto 2 conclusioni chiave. In primo luogo, gli autori hanno stimato una prevalenza nella popolazione di 1:311 (95% CI, da 1:250 a 1:397), con risultati simili nella maggior parte dei sottogruppi (per esempio, solo negli adulti, la prevalenza nella popolazione era 1:303). In secondo luogo, gli autori hanno stimato che la prevalenza di ASCVD era 18 volte superiore nei pazienti con HeFH rispetto alla popolazione generale. Questi risultati sono ampiamente coerenti con gli studi precedenti che hanno stimato la prevalenza di HeFH e l’effetto sul rischio di ASCVD (come rivisto da Berberich e Hegele6).

Nella valutazione della prevalenza di HeFH, Hu et al7 caratterizzano una notevole eterogeneità nelle stime di prevalenza di HeFH. La misura comunemente usata per quantificare l’eterogeneità nelle meta-analisi, I2, era del 99,6% e del 98,6% per la popolazione generale e gli studi ASCVD, rispettivamente. Questa eterogeneità può essere attribuita in gran parte alle differenze nella definizione di FH.

Che cos’è FH?

Guardando indietro agli studi di ricerca originali, una potenziale definizione di FH avrebbe potuto includere individui la cui ipercolesterolemia poteva essere attribuita a una singola variante genetica causale.1 Sebbene concettualmente attraente, questa definizione era impraticabile a causa dell’inaccessibilità dei test genetici. Al suo posto, diversi gruppi hanno sviluppato algoritmi diagnostici sulla base dei livelli di colesterolo LDL, dei risultati fisici e degli elementi della storia personale e familiare, tutti intesi come surrogati predittivi della presenza di una variante patogena, ma che permettono anche di includere i risultati dei test genetici quando disponibili. Tali algoritmi di punteggio includono i criteri MedPed, i criteri del Simon Broome Register e il punteggio del Dutch Lipid Clinic Network, e tutti aiutano i medici a diagnosticare l’HeFH a vari livelli di confidenza che vanno da possibile a definito.8-10

Questi algoritmi di punteggio per l’HeFH rimangono utili per identificare gli individui ad alto rischio di ASCVD, come riconfermato da Hu et al,7 ma i risultati sono diventati difficili da conciliare con analisi genomiche più recenti. In particolare, e in contrasto con gli studi precedenti, è diventato chiaro che la maggior parte degli individui che soddisfano i criteri clinici per FH probabile o definito non hanno una mutazione FH identificabile. Questa discordanza è probabilmente attribuibile a studi precedenti che eseguono e riportano il sequenziamento di coorti di pazienti altamente selezionate. Per esempio, abbiamo riportato i risultati di test genetici di 313 pazienti con ipercolesterolemia grave (livello di colesterolo LDL ≥190 mg/dL) che sono stati inviati alla Clinica di Genetica Lipidica (Londra, Ontario, Canada) con sospetto di HeFH, tipicamente con una storia familiare e reperti fisici.11 Tra questi pazienti, abbiamo identificato una variante genetica causale nel 60%; per quelli con livello di colesterolo LDL >300 mg/dL, questa prevalenza è salita al ~100%. Al contrario, se gli individui sono accertati solo sulla base di un livello di colesterolo LDL ≥190 mg/dL, i risultati di studi di coorte prospettici e di un sistema sanitario statunitense hanno identificato una variante patogena FH nel <5% degli individui studiati.12-14

Il percorso futuro: Un nuovo approccio di classificazione

I progressi della medicina genomica e clinica permettono di rivedere il paradigma della classificazione dell’ipercolesterolemia in 4 gruppi, sulla base di 2 parametri chiave: primo, presenza o assenza di una variante patogena o probabilmente patogena in LDLR, APOB, o PCSK9; e secondo, presenza o assenza di ipercolesterolemia grave, definita negli Stati Uniti come livello di colesterolo LDL ≥190 mg/dL. Qui, delineiamo un approccio clinico e le possibili implicazioni di questi 4 sottogruppi di pazienti (Tabella):

1. FH: variante patogena FH e ipercolesterolemia grave. Gli individui in questa categoria soddisfano i criteri per avere sia una variante genetica identificabile che il fenotipo intermedio chiave. Relativamente poco comuni, con una prevalenza stimata nella popolazione di ~ 1:500, questi pazienti sono i più suscettibili di ASCVD prematura.12,14 Questi pazienti hanno anche una spiegazione probabile per il loro alto livello di colesterolo LDL e si allineano al nostro concetto classico di FH. Alcuni hanno risultati fisici tipici. La presenza di una mutazione patogena dovrebbe indurre uno screening a cascata dei parenti. La conoscenza del genotipo sembra aumentare l’aderenza ai consigli per una terapia di riduzione dei lipidi precoce e aggressiva, che riduce notevolmente il rischio di ASCVD in questi pazienti.1

2. Ipercolesterolemia grave: nessuna variante patogena, ma ipercolesterolemia grave. Questi casi sono molto più comuni, con una prevalenza nella popolazione di ~1:20.14 La maggior parte dei pazienti non avrà avuto test genetici, ma quando vengono eseguiti, tali test possono essere riportati come negativi per vari motivi. Per esempio, un paziente può essere portatore di una rara variante in un gene noto che non soddisfa i criteri di patogenicità, o può avere una variante in un nuovo gene causale non ancora scoperto. Siamo sempre più consapevoli che alcuni pazienti hanno una base ereditaria poligenica per l’ipercolesterolemia grave.15 Nonostante l’assenza di una chiara variante patogena, questo grande gruppo di pazienti è ad altissimo rischio di ASCVD.12,14 Anche se lo screening genetico a cascata per identificare i membri della famiglia che portano una variante patogena non sarà fruttuoso, lo screening biochimico (ad esempio, pannello lipidico) dei parenti stretti può essere utile. Nella nostra clinica di genetica lipidica, abbiamo sottoposto a screening 54 parenti di primo grado di 34 pazienti ipercolesterolemia-positivi/variante FH-positivi e abbiamo scoperto che 41 (75,9%) erano anche ipercolesterolemia positiva/variante FH positiva, e altri 3 (5,6%) erano ipercolesterolemia positivi/variante FH negativi. In confronto, tra 15 probandi ipercolesterolemia-positivi/variante FH-negativi, lo screening di 26 parenti di primo grado ha rilevato che 15 (57,7%) avevano ipercolesterolemia e 11 (42,3%) erano normolipidemici. Molti parenti di pazienti che sono ipercolesterolemia positiva/variante FH negativa avranno una grave ipercolesterolemia. Il tasso di ricerca dei casi è inferiore a quello dei probandi positivi alla mutazione FH, ma si trovano parenti con ipercolesterolemia. Quindi, raccomandiamo lo screening biochimico dei membri della famiglia per i pazienti con ipercolesterolemia grave, anche in assenza di una variante causale identificabile.

3. Variante patogena, ma nessuna ipercolesterolemia grave: Questi casi sono rari, con una prevalenza nella popolazione di ~ 1:500.14 In assenza di colesterolo LDL elevato, questa situazione è più appropriatamente considerata come uno stato di rischio piuttosto che una condizione genomica o malattia. La mancanza di un fenotipo alto del colesterolo di LDL può essere il risultato di una variante patogena più mite o variabilmente penetrante (per esempio, alcune varianti eterozigoti APOB o LDLR missense del DNA hanno un effetto fenotipico meno severo delle varianti che inattivano completamente LDLR, come una variante nonsense o prematuramente troncante). Ci possono essere anche varianti rare del DNA non misurate che mitigano, un background poligenico favorevole sottostante o influenze positive da scelte di vita prudenti. Rispetto ai non-carrier di varianti con livelli simili di colesterolo LDL, questo gruppo di pazienti ha aumentato il rischio di ASCVD, possibilmente collegato all’esposizione aumentata per tutta la vita alle particelle aterogene di LDL.12 La decisione di intervenire con la terapia di riduzione dei lipidi è determinata soprattutto dal livello del colesterolo di LDL, anche se la soglia per il trattamento nella prevenzione primaria per tali pazienti potrebbe essere un po’più bassa che in quelli senza una variante patogena. In ogni caso, tali pazienti dovrebbero avere il loro profilo lipidico monitorato periodicamente. A causa dell’eterogeneità dell’effetto di una data variante sul colesterolo LDL, anche all’interno dei membri della stessa famiglia, lo screening genetico o biochimico a cascata, o entrambi, è garantito.

4. Né variante patogena né ipercolesterolemia grave: Questa categoria si applica al >90% della popolazione adulta. Le raccomandazioni per lo screening e il trattamento dei lipidi seguirebbero le linee guida nazionali appropriate, che, anche in assenza di ipercolesterolemia grave, tipicamente raccomandano un trattamento di riduzione delle LDL per gli individui con o ad alto rischio di ASCVD.

Muoversi in avanti

La meta-analisi di Hu et al7 è un utile promemoria che l’IF è un importante problema di salute pubblica globale. Ma i pazienti con FH rappresentano la punta del coltello di un gruppo molto più ampio di pazienti con ipercolesterolemia grave, il cui alto rischio di ASCVD dovrebbe essere preso di mira in modo aggressivo e i cui familiari dovrebbero essere sottoposti a screening proattivo. Man mano che lo screening genomico su tutta la popolazione per identificare gli individui con varianti di FH e rischio di ASCVD diventa più fattibile e accessibile, siamo in attesa di prove a sostegno dell’uso di tali dati nel processo decisionale clinico. Attendiamo anche la segnalazione di ulteriori modelli di rischio raffinati per gli individui con ipercolesterolemia grave che considerano congiuntamente lo sfondo poligenico, lo stile di vita e i fattori di rischio clinici.

Riconoscimenti

Il dottor Khera è sostenuto dalle sovvenzioni 1K08HG010155 e 5UM1HG008895 del National Human Genome Research Institute, un Hassenfeld Scholar Award del Massachusetts General Hospital e una Merkin Institute Fellowship del Broad Institute del MIT e Harvard. Il dottor Hegele è sostenuto dalla Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair, dalla Edith Schulich Vinet Research Chair in Human Genetics e dalla Martha G. Blackburn Chair in Cardiovascular Research e ha ricevuto sovvenzioni operative dal Canadian Institutes of Health Research (Foundation Award) e dalla Heart and Stroke Foundation of Ontario (G-18-0022147).

Footnotes