Effetti collaterali del Mirapex (pramipexolo)

Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichetta:

• Addormentarsi durante le attività della vita quotidiana e sonnolenza.
• Ipotensione ortostatica sintomatica.
• Controllo degli impulsi/comportamenti compulsivi.
• Allucinazioni e comportamenti psicotici.
• Discinesia.
• Deformità posturale.
• Rabdomiolisi.
• Patologia retinica.
• Eventi riportati con la terapia dopaminergica.

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Malattia di Parkinson

Durante lo sviluppo pre-marketing del pramipexolo, pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale o avanzata sono stati arruolati in studi clinici. A parte la gravità e la durata della loro malattia, le due popolazioni differivano nell’uso della terapia concomitante con levodopa.

I pazienti con malattia precoce non hanno ricevuto una terapia concomitante con levodopa durante il trattamento con pramipexolo; quelli con malattia di Parkinson avanzata hanno ricevuto tutti un trattamento concomitante con levodopa. Poiché queste due popolazioni possono avere rischi diversi per varie reazioni avverse, questa sezione presenterà, in generale, i dati sulle reazioni avverse per queste due popolazioni separatamente.

Poiché gli studi controllati eseguiti durante lo sviluppo pre-marketing hanno tutti utilizzato un disegno di titolazione, con una conseguente confusione di tempo e dose, è stato impossibile valutare adeguatamente gli effetti della dose sull’incidenza delle reazioni avverse.

Malattia di Parkinson precoce

Nei tre studi in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson precoce, le reazioni avverse più comuni (>5%) che erano numericamente più frequenti nel gruppo trattato con compresse Mirapex erano

• nausea,
• capogiri,
• sonnolenza,
• insonnia,
• costipazione,
• astenia, e
• allucinazioni.

Circa il 12% di 388 pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale e trattati con compresse di Mirapex che hanno partecipato agli studi in doppio cieco e controllati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto all’11% di 235 pazienti che hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse che più comunemente hanno causato l’interruzione del trattamento sono state

• relative al sistema nervoso (allucinazioni ;
• capogiri ;
• sonnolenza ;
• cefalea e confusione ) e
• al sistema gastrointestinale (nausea ).

Incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati nella fase iniziale del morbo di Parkinson

La tabella 4 elenca le reazioni avverse che si sono verificate negli studi in doppio cieco e controllati con placebo nella fase iniziale del morbo di Parkinson che sono state riportate da ≥1% dei pazienti trattati con Mirapex compresse e sono state numericamente più frequenti che nel gruppo placebo. In questi studi, i pazienti non hanno ricevuto levodopa concomitante.

Tabella 4 Reazioni avverse nel gruppo in doppio cieco, Placebo-controllati con Mirapex nella malattia di Parkinson in fase iniziale

Sistema corporeo/Reazione avversa	Mirapex (N=388) %	Placebo (N=235) %
Sistema nervoso
Capogiri	25	24
Somnolenza	22	9
Insonnia	17	12
Allucinazioni	9	3
Confusione	4	1
Amnesia	4	2
Ipestesia	3	1
Distonia	2	1
Acatisia	2	0
Anomalie del pensiero	2	0
Diminuzione della libido	1	0
Mioclono	1	0
Digestivo Sistema
Nausea	28	18
Costipazione	14	6
Anoressia	4	2
Disfagia	2	0
Corpo come Intero
Astenia	14	12
Edema generale	5	3
Malessere	2	1
Reazione non valutabile	2	1
Febbre	1	0
Metabolico & Sistema nutrizionale
Edema periferico	5	4
Diminuzione del peso	2	0
Sensi Speciali
Anomalie della vista	3	0
Sistema Urogenitale
Impotenza	2	1

In uno studio a dose fissain uno studio a dose fissa nella fase iniziale del morbo di Parkinson, il verificarsi delle seguenti reazioni è aumentato di frequenza con l’aumentare della dose nell’intervallo da 1.5 mg/giorno a 6 mg/giorno:

• ipotensione posturale,
• nausea,
• costipazione,
• sonnolenza, e
• amnesia.

La frequenza di queste reazioni era generalmente 2 volte maggiore del placebo per dosi di pramipexolo maggiori di 3 mg/giorno. L’incidenza di sonnolenza con il pramipexolo alla dose di 1,5 mg/giorno era paragonabile a quella riportata per il placebo.

Malattia di Parkinson avanzata

Nei quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson avanzata, le reazioni avverse più comuni (>5%) che erano numericamente più frequenti nel gruppo trattato con compresse Mirapex e levodopa concomitante erano

• ipotensione posturale (ortostatica),
• discinesia, sindrome extrapiramidale,
• insonnia,
• capogiri,
• allucinazioni,
• lesioni accidentali,
• anomalie del sogno,
• confusione,
• costipazione,
• astenia,
• sonnolenza,
• distonia,
• anormalità della gola,
• ipertonia,
• bocca secca,
• amnesia, e
• frequenza urinaria.

Circa il 12% dei 260 pazienti con malattia di Parkinson avanzata che hanno ricevuto Mirapex compresse e levodopa concomitante negli studi in doppio cieco e controllati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 16% dei 264 pazienti che hanno ricevuto placebo e levodopa concomitante.

Le reazioni che più comunemente hanno causato l’interruzione del trattamento sono state

• relative al sistema nervoso (allucinazioni ;
• discinesia ) e
• al sistema cardiovascolare (ipotensione posturale ).

Incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati nel morbo di Parkinson avanzato

La tabella 5 elenca le reazioni avverse verificatesi negli studi in doppio cieco, controllati con placebo nel morbo di Parkinson avanzato che sono state riportate da ≥1% dei pazienti trattati con Mirapex compresse e sono state numericamente più frequenti che nel gruppo placebo. In questi studi, Mirapex compresse o placebo sono stati somministrati a pazienti che ricevevano anche levodopa concomitante.

Tabella 5 Reazioni avverse nel pooled doppio cieco, Placebo-Controllato con Mirapex nella malattia di Parkinson avanzata

Sistema corporeo/reazione avversa	Mirapex (N=260) %	Placebo (N=264) %
Sistema nervoso
Discinesia	47	31
Sindrome extrapiramidale	28	26
Insonnia	27	22
Vertigini	26	25
Allucinazioni	17	4
Anomalie dei sogni	11	10
Confusione	10	7
Somnolenza	9	6
Distonia	8	7
Anomalie dell’andatura	7	5
Ipertonia	7	6
Amnesia	6	4
Acatisia	3	2
Anomalie del pensiero	3	2
Reazione paranoica	2	0
Delusioni	1	0
Disturbi del sonno	1	0
Sistema cardiovascolare
Ipotensione posturale	53	48
Corpo come Intero
Lesioni accidentali	17	15
Astenia	10	8
Edema generale	4	3
Dolore al petto	3	2
Malessere	3	2
Digestivo Sistema
Costipazione	10	9
Bocca secca	7	3
Sistema urinario
Frequenza urinaria	6	3
Infezione del tratto urinario	4	3
Incontinenza incontinenza	2	1
Sistema respiratorio
Dispnea	4	3
Rinite	3	1
Polmonite	2	0
Sensi particolari
Alloggio anomalie dell’alloggio	4	2
Anomalie della vista	3	1
Diplopia	1	0
Sistema Muscoloscheletrico
Artrite	3	1
Contrazione	2	0
Borsite	2	0
Miastenia	1	0
Metabolico & Sistema nutrizionale
Edema periferico	2	1
Aumento della creatina PK	1	0
Pelle & Appendici
Disturbi della pelle	2	1

Sindrome delle gambe senza riposo

Le compresse Mirapex per il trattamento della RLS sono state valutate per la sicurezza in 889 pazienti, di cui 427 trattati per oltre sei mesi e 75 per oltre un anno.

La valutazione complessiva della sicurezza si concentra sui risultati di tre studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui 575 pazienti con RLS sono stati trattati con compresse Mirapex per un massimo di 12 settimane.

Le reazioni avverse più comuni con le compresse di Mirapex nel trattamento della RLS (osservate nel >5% dei pazienti trattati con pramipexolo e ad un tasso almeno doppio di quello osservato nei pazienti trattati con placebo) sono state nausea e sonnolenza. Le occorrenze di nausea e sonnolenza negli studi clinici erano generalmente lievi e transitorie.

Circa il 7% dei 575 pazienti trattati con compresse Mirapex durante i periodi in doppio cieco di tre studi controllati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 5% dei 223 pazienti che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa che più comunemente ha causato l’interruzione del trattamento è stata la nausea (1%).

La tabella 6 elenca le reazioni che si sono verificate in tre studi in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con RLS che sono state riportate da ≥2% dei pazienti trattati con Mirapex compresse e sono state numericamente più frequenti che nel gruppo placebo.

Tabella 6 Reazioni avverse nel pool di studi in doppio cieco, Placebo-Controllato con Mirapex nella sindrome delle gambe senza riposo

Sistema corporeo/Reazione avversa	Mirapex 0.125 – 0.75 mg/giorno (N=575) %	Placebo (N=223) %
Disturbi gastrointestinali disturbi
Nausea	16	5
Costipazione	4	1
Diarrea	3	1
Bocca secca	3	1
Disturbi del sistema nervoso
Mal di testa	16	15
Sonnolenza	6	3
Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione condizioni
Fatica	9	7
Infezioni e infestazioni
Influenza	3	1

La tabella 7 riassume i dati delle reazioni avverse che sembravano essere correlate alla dose nello studio a dose fissa di 12 settimane.studio a dose fissa di 12 settimane.

Tabella 7 Reazioni avverse correlate alla dose in uno studio di 12 settimane in doppio cieco, Placebo-controllato a dose fissa nella sindrome delle gambe senza riposo (verificatesi in ≥5% di tutti i pazienti nella fase di trattamento)

Sistema corporeo/Reazione avversa	Mirapex 0.25 mg (N=88) %	Mirapex 0,5 mg (N=80) %	Mirapex 0.75 mg (N=90) %	Placebo (N=86) %
Disturbi gastrointestinali disturbi
Nausea	11	19	27	5
Diarrea	3	1	7	0
Dispepsia	3	1	4	7
Disturbi psichiatrici disturbi
Insonnia	9	9	13	9
Sogni anomali	2	1	8	2
Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione
Affaticamento	3	5	7	5
Muscoloscheletrico e tessuto connettivo disturbi
Dolore alle estremità	3	3	7	1
Infezioni e infestazioni
Influenza	1	4	7	1
Respiratorio, disturbi toracici e mediastinici
Congestione nasale	0	3	6	1

Reazioni avverse

Relazioni all’età, genere e razza

Tra le reazioni avverse nei pazienti trattati con Mirapex compresse, l’allucinazione sembra presentare una relazione positiva con l’età nei pazienti con malattia di Parkinson. Sebbene non siano state osservate differenze legate al sesso nei pazienti con malattia di Parkinson, la nausea e l’affaticamento, entrambi generalmente transitori, sono stati riportati più frequentemente da pazienti di sesso femminile che maschile con RLS. Meno del 4% dei pazienti arruolati non erano caucasici: pertanto, una valutazione delle reazioni avverse legate alla razza non è possibile.

Test di laboratorio

Durante lo sviluppo delle compresse Mirapex, non sono state notate anomalie sistematiche nei test di laboratorio di routine.

Esperienza post-marketing

In aggiunta agli eventi avversi riportati durante gli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione delle compresse di Mirapex, principalmente in pazienti con malattia di Parkinson. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco. Le decisioni di includere queste reazioni nell’etichettatura sono tipicamente basate su uno o più dei seguenti fattori:

• (1) gravità della reazione,
• (2) frequenza della segnalazione, o
• (3) forza della connessione causale alle compresse di pramipexolo.

Disturbi cardiaci: insufficienza cardiaca

Disturbi gastrointestinali: vomito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), aumento di peso

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: deformità posturale

Disturbi del sistema nervoso: sincope

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee (inclusi eritema, rash, prurito, orticaria)