Emerging Issues

Epatite C

L’infezione da HCV è la più comune infezione cronica trasmessa dal sangue negli Stati Uniti, con circa 2.7 milioni di persone che vivono con un’infezione cronica (222). L’HCV non si trasmette efficacemente attraverso il sesso (170, 223). Gli studi sulla trasmissione dell’HCV tra coppie eterosessuali o omosessuali hanno dato risultati contrastanti, ma in generale non hanno riscontrato alcun aumento o un aumento minimo dei tassi di infezione da HCV nei partner di persone con infezione da HCV rispetto a quelli i cui partner non sono infetti da HCV (223-230). Tuttavia, i dati indicano che la trasmissione sessuale dell’HCV può avvenire, soprattutto tra le persone con infezione da HIV. L’aumento dell’incidenza dell’infezione acuta da HCV tra gli MSM con infezione da HIV è stato segnalato a New York City (231,232) e Boston (175, 177), insieme a diverse città europee (233-235). Questi uomini di solito si impegnano in pratiche sessuali ad alto rischio e traumatiche e potrebbero avere una concomitante malattia ulcerativa genitale o una proctite legata alle malattie sessualmente trasmissibili (233, 235). Altre pratiche comuni associate a nuovi casi di infezione da HCV includono il sesso di gruppo e l’uso di cocaina e altre droghe non endovenose durante il sesso. Alcuni studi hanno rivelato che il rischio aumenta proporzionalmente all’aumento del numero di partner sessuali tra le persone eterosessuali con infezione da HIV (225, 226,236-238) e gli MSM (239-242), specialmente se i loro partner sono anche coinfetti da HIV (234,235, 239-243).

Le persone che hanno appena contratto l’HCV sono tipicamente asintomatiche o hanno una malattia clinica lieve. L’HCV RNA può essere rilevato nel sangue entro 1-3 settimane dall’esposizione. Il tempo medio dall’esposizione alla sieroconversione degli anticorpi contro l’HCV (anti-HCV) è di 8-9 settimane, e gli anti-HCV possono essere rilevati nel >97% delle persone entro 6 mesi dall’esposizione. L’infezione cronica da HCV si sviluppa nel 70%-85% delle persone infettate da HCV; il 60%-70% delle persone infettate cronicamente sviluppa prove di malattia epatica attiva. La maggior parte delle persone infette non è consapevole della propria infezione perché non è clinicamente malata. Tuttavia, le persone infette fungono da fonte di trasmissione ad altri e sono a rischio di CLD e di altre malattie croniche legate all’HCV decenni dopo l’infezione.

L’HCV si trasmette principalmente per via parenterale, di solito attraverso la condivisione di aghi per iniezioni di droga e armamentario. L’HCV può anche essere trasmesso attraverso l’esposizione in ambienti sanitari come conseguenza di pratiche inadeguate di controllo delle infezioni (244). La trasmissione in seguito al ricevimento di sangue, tessuti e organi da donatori con infezione da HCV si è verificata solo raramente dal 1992, quando lo screening di routine di questi prodotti donati è stato reso obbligatorio negli Stati Uniti. I tatuaggi applicati in ambienti regolamentati non sono stati associati alla trasmissione dell’HCV, sebbene quelli ottenuti in ambienti non regolamentati siano stati collegati a tale trasmissione (224). Anche le esposizioni professionali e perinatali possono provocare la trasmissione dell’HCV, ma tale trasmissione non è comune.

L’epatite C acuta è una condizione dichiarabile in 49 stati, e la corrispondenza dei registri di sorveglianza dell’epatite virale e dell’HIV può facilitare l’individuazione precoce delle reti sociali di trasmissione dell’HCV tra MSM con infezione da HIV. I sospetti di cluster di infezione acuta da HCV dovrebbero essere segnalati alle autorità sanitarie pubbliche competenti.

Lo screening per l’HCV è raccomandato dal CDC e dall’USPSTF per tutte le persone nate negli anni 1945-1965 e per altre persone in base al loro rischio di infezione o a un’esposizione riconosciuta, tra cui l’uso passato o attuale di droghe per iniezione, la ricezione di una trasfusione di sangue prima del 1992, l’emodialisi a lungo termine, la nascita da una madre con infezione da HCV, l’uso di droghe intranasali, la ricezione di un tatuaggio non regolamentato e altre esposizioni percutanee (109, 224,245).

Diagnosi

Il test per l’infezione da HCV deve includere l’uso di un test approvato dalla FDA per gli anticorpi dell’HCV (es, test immunologico, EIA o test immunologico a chemiluminescenza potenziato e, se raccomandato, un test anticorpale supplementare) seguito da NAAT per rilevare l’HCV RNA per quelli con un risultato anticorpale positivo (178). Le persone con infezione da HIV con un basso numero di cellule CD4-positive potrebbero richiedere ulteriori test NAAT a causa del potenziale di un test anticorpale falso-negativo.

Le persone determinate come anti-HCV positive dovrebbero essere valutate (tramite rinvio o consultazione, se appropriato) per la presenza di infezione acuta; presenza, gravità o sviluppo di CLD; e idoneità al trattamento. Il test dell’acido nucleico, compresa la reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa (RT-PCR) per rilevare l’HCV RNA, è necessario per confermare la diagnosi di infezione da HCV in corso, e il test della funzionalità epatica (livello di alanina aminotransferasi) fornisce la prova biochimica della CLD.

Trattamento

I medici devono consultare specialisti esperti nella gestione dell’infezione da epatite C. Inoltre, possono consultare le linee guida esistenti per conoscere gli ultimi progressi nella gestione dell’epatite C (www.hcvguidelines.orgExternal).

Gestione dei partner sessuali

Perché non è stato dimostrato che l’HCV incidente si verifichi in coppie eterosessuali seguite nel tempo (223, 227-229), l’uso del preservativo potrebbe non essere necessario in tali circostanze. Le persone con infezione da HCV con un partner sessuale stabile e a lungo termine non hanno bisogno di cambiare le loro pratiche sessuali. Tuttavia, dovrebbero discutere del basso ma presente rischio di trasmissione con il loro partner e della necessità di effettuare il test (170, 245). Gli eterosessuali e gli MSM con infezione da HCV e più di un partner, specialmente quelli con una concomitante infezione da HIV, devono proteggere i loro partner dall’acquisizione dell’HCV e dell’HIV usando preservativi maschili in lattice (231, 234,235). I partner di persone con infezione da HCV e HIV devono essere testati per l’HCV e l’HIV, se non si sa se sono infetti.

Altre considerazioni sulla gestione

Tutte le persone con HCV di cui non si conosce lo stato di infezione da HIV e HBV devono essere testate per queste infezioni. Coloro che hanno l’HIV o l’HBV devono essere indirizzati o forniti di cure e trattamenti appropriati.

Prevenzione

Ridurre il peso dell’infezione e della malattia da HCV negli Stati Uniti richiede l’attuazione di attività di prevenzione sia primaria che secondaria. La prevenzione primaria riduce o elimina la trasmissione dell’HCV, mentre le attività di prevenzione secondaria mirano a ridurre la CLD e altre malattie croniche nelle persone con infezione da HCV, prima identificandole e poi fornendo una gestione medica e una terapia antivirale, se appropriata. Non è disponibile alcun vaccino per l’epatite C, e la profilassi con immunoglobulina non è efficace nel prevenire l’infezione da HCV dopo l’esposizione.

Le persone con infezione da HCV devono essere informate su come proteggere il loro fegato da ulteriori danni (cioè da agenti epatotossici); per esempio, alle persone con infezione da HCV deve essere consigliato di evitare di bere alcol e di assumere nuovi farmaci (compresi quelli da banco e quelli a base di erbe) senza consultare il proprio medico. Inoltre, si deve determinare la necessità della vaccinazione contro l’epatite A e B; le persone che non sono immuni devono essere vaccinate.

Per ridurre il rischio di trasmissione ad altri, alle persone con infezione da HCV si deve consigliare 1) di non donare sangue, organi, altri tessuti o sperma; 2) di non condividere oggetti personali che potrebbero contenere sangue (ad esempio, spazzolini da denti e rasoi); e 3) di coprire tagli e piaghe sulla pelle per evitare che il virus si diffonda tramite sangue o secrezioni. Le donne con infezione da HCV non devono evitare la gravidanza o l’allattamento.

Le persone che fanno uso o si iniettano droghe devono essere consigliate sull’importanza di interrompere i comportamenti legati all’uso di droga e ricevere assistenza per entrare e completare il trattamento per l’abuso di sostanze (compresa la prevenzione delle ricadute). Le persone che continuano a iniettarsi droghe nonostante la consulenza dovrebbero essere incoraggiate a prendere le seguenti misure aggiuntive per ridurre i rischi personali e di salute pubblica:

• non riutilizzare o condividere mai siringhe, acqua o attrezzature per la preparazione della droga;
• utilizzare solo siringhe ottenute da una fonte affidabile (ad es, farmacie);
• usare una siringa nuova e sterile per preparare e iniettare i farmaci;
• se possibile, usare acqua sterile per preparare i farmaci; altrimenti, usare acqua pulita da una fonte affidabile (ad es, acqua fresca di rubinetto);
• utilizzare un contenitore nuovo o disinfettato (es. pentola) e un nuovo filtro (es, cotone) per preparare i farmaci;
• pulire il sito di iniezione prima dell’iniezione con un nuovo tampone di alcol; e
• smaltire in modo sicuro le siringhe dopo l’uso.

Postexposure Follow-Up

Nessuna profilassi post-esposizione ha dimostrato di essere efficace contro l’HCV. Il test HCV è raccomandato per gli operatori sanitari dopo l’esposizione percutanea o permucosa al sangue HCV-positivo. Anche i bambini nati da donne con infezione da HCV devono essere testati per l’HCV. L’identificazione tempestiva dell’infezione acuta è importante, perché gli esiti sono migliori quando il trattamento viene iniziato precocemente nel corso della malattia.

Considerazioni speciali

Gravidanza

Lo screening di routine per l’infezione da HCV non è raccomandato per tutte le donne in gravidanza. Le donne incinte con un fattore di rischio noto per l’infezione da HCV dovrebbero essere sottoposte a screening. Sebbene il tasso di trasmissione sia molto variabile, fino a sei su 100 bambini nati da donne con infezione da HCV si infettano; questa infezione si verifica prevalentemente durante o vicino al parto, e nessun trattamento o metodo di parto – come il parto cesareo – ha dimostrato di ridurre questo rischio (246). Tuttavia, il rischio è aumentato dalla presenza di viremia materna da HCV al momento del parto ed è da due a tre volte maggiore se la donna è coinfettata con l’HIV. Non è stato dimostrato che l’HCV si trasmette attraverso il latte materno, anche se le madri con infezione da HCV dovrebbero considerare l’astensione dall’allattamento se i loro capezzoli sono screpolati o sanguinanti. I neonati nati da madri con infezione da HCV devono essere testati per l’infezione da HCV; poiché l’anticorpo materno è presente per i primi 18 mesi di vita e prima che il neonato sviluppi una risposta immunologica, si raccomanda il test dell’acido nucleico. (https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6218a5.htm).

Infezione da HIV

Tutte le persone con infezione da HIV dovrebbero essere sottoposte a screening sierologico per l’HCV alla valutazione iniziale (17, 247). Gli operatori devono essere consapevoli della probabilità che gli MSM con infezione da HIV acquisiscano l’HCV dopo lo screening iniziale. A causa dell’accumulo di prove dell’acquisizione dell’infezione acuta da HCV nelle persone con infezione da HIV, in particolare negli MSM, e del rapporto costo-efficacia di uno screening regolare (176,177), lo screening periodico dell’HCV dovrebbe essere considerato (170-175). Per le persone con infezione da HIV, lo screening dell’HCV con test degli anticorpi anti-HCV può essere considerato almeno annuale nelle persone ad alto rischio di infezione e più frequentemente a seconda delle circostanze specifiche (per esempio, prevalenza e incidenza dell’HCV nella comunità, comportamento sessuale ad alto rischio e concomitanti malattie sessualmente trasmissibili ulcerative e proctiti correlate a malattie sessualmente trasmissibili). I test indiretti (per esempio, le ALT) non sono raccomandati per rilevare le infezioni da HCV accidentali perché tali test, soprattutto se eseguiti una volta all’anno, possono mancare molte persone che, dopo un’infezione acuta da HCV, sono tornate a un livello di ALT normale al momento del test (175, 177). Al contrario, le ALT possono essere elevate da farmaci antiretrovirali e di altro tipo, dall’alcol e dalle tossine. Se i livelli delle ALT vengono monitorati, le persone con infezione da HIV che presentano nuovi e inspiegabili aumenti delle ALT devono essere testate per l’infezione acuta da HCV e valutate per una possibile tossicità dei farmaci o per un uso eccessivo di alcol.

I continui contatti sessuali non protetti tra partner con infezione da HIV possono facilitare la diffusione dell’HCV, poiché il virus può essere recuperato dallo sperma di uomini con HIV (248). Devono essere discusse pratiche di prevenzione specifiche (per esempio, precauzioni di barriera che limitino il contatto con i fluidi corporei durante il contatto sessuale con altri MSM).

Perché una percentuale minima di persone con infezione da HIV non riesce a sviluppare anticorpi anti-HCV, il test dell’HCV RNA deve essere eseguito in persone con malattia epatica inspiegabile che sono negative agli anti-HCV. Il decorso della malattia epatica è più rapido nelle persone con coinfezione da HIV/HCV e il rischio di cirrosi è quasi doppio rispetto alle persone con la sola infezione da HCV. Le persone coinfettate che ricevono regimi antivirali per l’HIV vengono ora trattate per l’HCV dopo che la loro conta di cellule CD4+ aumenta, ottimizzando la loro risposta immunitaria.

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Mycoplasma genitalium

M. genitalium è stato identificato per la prima volta nei primi anni ’80 (249) ed è stato riconosciuto come causa di uretrite maschile, responsabile di circa il 15%-20% dei casi di uretrite non gonococcica (NGU), del 20%-25% delle NGU non clamidiche e di circa il 30% delle uretriti persistenti o ricorrenti (250). Nella maggior parte dei contesti, è più comune di N. gonorrhoeae ma meno comune di C. trachomatis. Mentre il M. genitalium è spesso l’unico patogeno rilevato, la coinfezione con C. trachomatis non è rara in aree selezionate (251-253).

Anche se prove forti e consistenti hanno collegato il M. genitalium all’uretrite negli uomini, rimane sconosciuto se questa infezione può causare infertilità maschile o altre sindromi patologiche del tratto anogenitale maschile. L’organismo è stato rilevato negli uomini con epididimite in un numero limitato di casi, ma questo non è stato ampiamente studiato. Allo stesso modo, M. genitalium è stato trovato nel retto, ma il rilevamento è raramente accompagnato da sintomi rettali, e la sua presenza non sembra causare una sindrome di proctite clinica.

Il ruolo patogeno di M. genitalium è meno definitivo nelle donne che negli uomini. Il M. genitalium può essere trovato nella vagina, nella cervice e nell’endometrio e, come le infezioni da clamidia e gonococco, le infezioni da M. genitalium nelle donne sono comunemente asintomatiche. M. genitalium può essere rilevato nel 10%-30% delle donne con cervicite clinica, e la maggior parte (253-259) degli studi hanno trovato che questo organismo è più comune tra le donne con cervicite rispetto a quelle senza questa sindrome (251,260,261).

M. genitalium si trova nella cervice e/o nell’endometrio di donne con PID più spesso che in donne senza PID (262-271), e l’endosalpingite si sviluppa nei primati non umani dopo inoculazione con M. genitalium, suggerendo che questo organismo può causare PID. Il M. genitalium è stato rilevato nel 2%-22% dei casi di PID (mediana: 10%) a seconda dell’impostazione, ma la frequenza con cui le donne infettate dal M. genitalium sperimentano la PID è stata poco studiata. Sebbene uno studio in Svezia abbia riportato un sostanziale aumento del rischio di PID post-terapeutica tra le donne con M. genitalium (262), la percentuale di donne positive al M. genitalium che hanno successivamente sperimentato la PID in altri due studi è stata relativamente bassa (<5%) (272,273), e l’evidenza da studi sierologici che valutano l’associazione della PID con gli anticorpi al M. genitalium non è coerente. Nel complesso, l’evidenza suggerisce che M. genitalium può causare PID, ma che ciò si verifica meno frequentemente di quanto non accada con C. trachomatis (271, 273).

Alcuni studi sieroepidemologici hanno trovato che le donne con infertilità da fattore tubarico hanno più probabilità di avere anticorpi contro M. genitalium rispetto alle donne fertili, suggerendo che questo organismo potrebbe causare infertilità femminile. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche. Sulla base di alcuni rapporti, M. genitalium è stato identificato raramente in donne che hanno avuto esiti negativi della gravidanza, ma è stato associato ad un aumento del rischio di parto pretermine in uno studio statunitense e in un altro peruviano (274,275). I dati sono scarsi per quanto riguarda M. genitalium e gravidanza ectopica.

Considerazioni diagnostiche

M. genitalium è un organismo a crescita lenta. La coltura può richiedere fino a 6 mesi, e solo pochi laboratori nel mondo sono in grado di recuperare isolati clinici. Pertanto, NAAT è il metodo preferito per il rilevamento di M. genitalium. Nei contesti di ricerca, il M. genitalium viene diagnosticato tramite test NAAT su tamponi urinari, uretrali, vaginali e cervicali e tramite biopsie endometriali, in genere utilizzando PCR in-house o saggi destinati esclusivamente alla ricerca. I test NAAT (reazione a catena della polimerasi o amplificazione mediata dalla trascrizione) per il M. genitalium sono disponibili in alcuni grandi centri medici e laboratori commerciali, ma non esiste un test diagnostico per il M. genitalium che sia autorizzato dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti. In assenza di test convalidati, il M. genitalium dovrebbe essere sospettato nei casi di uretrite persistente o ricorrente e può essere considerato nei casi persistenti o ricorrenti di cervicite e PID.

Trattamento

Il M. genitalium non ha una parete cellulare, e quindi gli antibiotici che mirano alla biosintesi della parete cellulare (ad esempio, i beta-lattamici tra cui penicilline e cefalosporine) sono inefficaci contro questo organismo. Date le sfide diagnostiche, il trattamento della maggior parte delle infezioni da M. genitalium avverrà nel contesto della gestione sindromica dell’uretrite, della cervicite e della PID.

Urtrite e cervicite

Il regime di doxiciclina di 7 giorni raccomandato per il trattamento dell’uretrite è largamente inefficace contro M. genitalium con un tasso mediano di cura di circa il 31% (276-278). La dose singola da 1 g di azitromicina è stata significativamente più efficace contro il M. genitalium rispetto alla doxiciclina in due studi randomizzati sul trattamento dell’uretrite (276,277) ed è preferita alla doxiciclina. Tuttavia, la resistenza all’azitromicina sembra emergere rapidamente. Il tasso mediano di cura sia per gli uomini che per le donne è di circa l’85%, ma era solo del 40% nello studio più recente (278). Le persone con fallimenti del trattamento dopo il regime di azitromicina da 1 g hanno spesso ceppi resistenti ai macrolidi, suggerendo che la terapia con azitromicina a dose singola potrebbe selezionare la resistenza. Un ciclo più lungo di azitromicina (una dose iniziale di 500 mg seguita da 250 mg al giorno per 4 giorni) potrebbe essere marginalmente superiore al regime a dose singola (279-281). Tuttavia, in alcuni contesti, circa il 50% di tutte le infezioni da M. genitalium sono causate da organismi che sono già resistenti all’azitromicina (282), e le persone che non rispondono al regime di azitromicina da 1 g generalmente non beneficiano del ritiro con il regime a dose estesa.

Moxifloxacina (400 mg al giorno x 7, 10 o 14 giorni) è stata usata con successo per trattare M. genitalium in uomini e donne con precedenti fallimenti del trattamento, con tassi di guarigione del 100% nelle relazioni iniziali (280, 283). Tuttavia, la moxifloxacina è stata usata solo in pochi casi e il farmaco non è stato testato in studi clinici. Anche se generalmente considerato efficace, studi in Giappone, Australia e Stati Uniti hanno riportato fallimenti nel trattamento con moxifloxacina dopo un regime di 7 giorni (284-287).

PID

I regimi di trattamento raccomandati per la PID sono basati su antibiotici che non sono efficaci contro M. genitalium. Pertanto, i medici potrebbero prendere in considerazione il M. genitalium nei casi che non rispondono alla terapia entro 7-10 giorni. Laddove sia disponibile un test per il M. genitalium convalidato, i medici potrebbero testare le donne con PID per il M. genitalium. Quando viene rilevato il M. genitalium, un regime di moxifloxacina 400 mg/die per 14 giorni è stato efficace nell’eradicazione dell’organismo (288). Tuttavia, non sono stati pubblicati dati che valutino i benefici del test per il M. genitalium nelle donne con PID, e l’importanza di indirizzare il trattamento contro questo organismo è attualmente sconosciuta.

Follow-up

In contesti in cui sono disponibili test validati per il M. genitalium, le persone con uretrite persistente, cervicite o PID accompagnata da un rilevamento persistente di M. genitalium potrebbero essere trattate con moxifloxacina. Tuttavia, i test di routine nelle persone asintomatiche non sono raccomandati.

Gestione dei partner sessuali

I partner sessuali dovrebbero essere gestiti secondo le linee guida per i pazienti con uretrite non gonococcica (NGU), cervicite e PID. In ambienti con accesso a test M. genitalium convalidati, il test del partner e il trattamento delle infezioni identificate potrebbero essere presi in considerazione.

Considerazioni speciali

Infezione da HIV

Le persone che hanno un’infezione da M. genitalium e l’infezione da HIV dovrebbero ricevere lo stesso regime di trattamento di quelle che sono HIV negative. Il trattamento della maggior parte delle infezioni da M. genitalium avverrà nel contesto della gestione sindromica dell’uretrite, della cervicite e della PID (vedi Mycoplasma genitalium, Trattamento).

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