Introduzione
Le esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) giocano un ruolo centrale nella storia naturale della malattia, influenzandone la gravità complessiva, diminuendo la funzione polmonare, peggiorando le co-morbidità sottostanti, compromettendo la qualità della vita (QoL) e portando a grave morbilità e mortalità.1,2 Infatti, la progressione della BPCO è fortemente determinata dalla frequenza e dalla gravità delle esacerbazioni, con conseguenze cliniche a breve e a lungo termine e modelli di malattia potenzialmente più aggressivi.1
Le esacerbazioni variano notevolmente in termini di gravità alla presentazione clinica, fattori eziologici e risposta al trattamento, riflettendo l’eterogeneità della malattia.
La definizione di esacerbazione della BPCO si è evoluta nel tempo, da definizioni più specifiche a definizioni più ampie, basate sui sintomi o su eventi, in base al trattamento necessario o alle risorse sanitarie utilizzate.3 La mancanza di consenso da parte degli esperti può essere responsabile di questo spostamento verso definizioni generiche. La grande eterogeneità clinica e fisiopatologica delle esacerbazioni della BPCO tra i pazienti, e all’interno dello stesso paziente, porta all’assenza di una definizione basata sull’evidenza o generalmente concordata.3
Come tale, una definizione ampiamente accettata è infatti di fondamentale importanza, in quanto determinerebbe il tasso di esacerbazioni riportate, facilitando un approccio clinico e di ricerca più preciso al problema.
Definizione di esacerbazione
Nonostante la crescente evidenza a sostegno dell’importanza delle esacerbazioni della BPCO nel carico di malattia e le implicazioni sulla sua storia naturale, molte rimangono non riportate e non trattate dagli operatori sanitari.3,4 È noto che le esacerbazioni non segnalate hanno un impatto sullo stato di salute dei pazienti, anche se di solito hanno una durata più breve e una gravità inferiore.2 Il riconoscimento precoce delle esacerbazioni consente una terapia tempestiva, che porta a un recupero più rapido, a una migliore qualità della vita e a un ridotto rischio di ospedalizzazione.5
La scelta di una definizione di esacerbazione determina il tasso degli eventi osservati, permettendo un trattamento migliore. Esistono numerose definizioni di esacerbazioni della BPCO, di cui ne citeremo solo alcune: (a) un peggioramento di almeno un sintomo chiave (dispnea, quantità di espettorato, colore dell’espettorato) per almeno 2 giorni consecutivi6; (b) un improvviso peggioramento sintomatico che va oltre la variabilità giornaliera7; (c) una visita non programmata o di emergenza dovuta al peggioramento della BPCO o a un ciclo di steroidi orali8; (d) l’uso di antibiotici, steroidi o entrambi o il ricovero in ospedale in relazione al peggioramento dei sintomi respiratori9; (e) un peggioramento acuto/subacuto sostenuto della gravità o della frequenza di sintomi quali dispnea, tosse o produzione di espettorato, con aumento della compromissione della QoL, della durata di almeno 3 giorni, che spinga il paziente a cercare assistenza medica o porti a un cambiamento dei farmaci.1
Generalmente, la maggior parte delle definizioni include uno dei seguenti criteri: necessità di utilizzare risorse sanitarie; l’uso di una terapia aggiuntiva (antibiotici o corticosteroidi); il deterioramento di due sintomi principali o un sintomo principale e due sintomi minori (criteri Anthonisen; sintomi principali: dispnea, volume dell’espettorato, purulenza dell’espettorato; sintomi minori: tosse, affanno, mal di gola, sintomi coryzali)10; deterioramento di un sintomo principale; cambiamento in due o più sintomi; o una combinazione dei criteri precedenti.11 Centralizzare la definizione nella comparsa dei sintomi maggiori ha il rischio di non identificare le esacerbazioni con necessità di ricovero, così come il numero totale di esacerbazioni. D’altra parte, includere i sintomi minori aumenterà il numero di pazienti trattati, e diminuirà il numero di pazienti con necessità di trattamento in ospedale.11
Meno spesso, le definizioni sono basate sugli eventi, tenendo conto della necessità di cercare risorse sanitarie. Tuttavia, queste definizioni tendono a non catturare tutte le esacerbazioni, sottostimando i tassi reali del 50%, poiché i pazienti non sempre cercano l’attenzione medica.6 Inoltre, dipendono dall’organizzazione di ogni specifico sistema sanitario e dalle risorse.
Attualmente, la Strategia globale per la diagnosi, la gestione e la prevenzione della BPCO, Iniziativa globale per la malattia polmonare cronica ostruttiva (GOLD) 2017 definisce una esacerbazione come un peggioramento acuto dei sintomi respiratori che comporta una terapia supplementare.2
Gli autori riconoscono la difficoltà di stabilire una definizione consensuale di esacerbazione della BPCO e favoriscono la definizione fornita da GOLD 20172 dopo aver escluso il peggioramento delle comorbidità. Ha il vantaggio di aumentare il numero di esacerbazioni rilevate, permettendo un trattamento precoce anche se a scapito della sovradiagnosi.
Tipi di esacerbazioni
La BPCO è una malattia altamente eterogenea, sia negli stati stabili che in quelli acuti, con una vasta gamma di presentazioni cliniche, e la prevenzione delle esacerbazioni si basa solitamente sul fenotipo della malattia stabile.
Sono stati identificati diversi fenotipi di esacerbazioni della BPCO, con profili infiammatori e biomarcatori specifici, e ci sono alcune prove che questi profili mostrano diversi modelli clinici in termini di prognosi e risposta al trattamento. Pertanto, l’identificazione di questi fenotipi e lo sviluppo di un approccio terapeutico specifico per il fenotipo e di strategie di prevenzione ha il potenziale di migliorare gli esiti.
Eziologicamente, le esacerbazioni della BPCO possono essere precipitate da diversi fattori. Le cause più comuni sembrano essere le infezioni del tratto respiratorio, a predominanza virale, batterica, eosinofila o mista.2,3,7,12-16 Le esacerbazioni possono anche essere pauci-infiammatorie,16 o mediate da una diminuzione della temperatura ambientale media,17 dall’inquinamento atmosferico e dalle comorbidità.2,7 È stato anche dimostrato che una scarsa compliance alla terapia di mantenimento porta alle esacerbazioni.2,18,19 Tuttavia, in un terzo delle esacerbazioni gravi della BPCO la causa non può essere identificata.2,7
Alcuni autori riportano che circa il 70% delle esacerbazioni può avere origine virale,7 mentre altri riportano che le infezioni batteriche rappresentano più del 50% degli episodi acuti.14,15 L’infezione batterica è solitamente mediata da Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.16 Il verificarsi di infezioni miste virali-batteriche è stato anche confermato in diversi studi.7,12-14
Almeno il 50% dei pazienti ha batteri nelle vie aeree inferiori durante le esacerbazioni della BPCO, ma una percentuale significativa di questi pazienti ha anche batteri che colonizzano il tratto respiratorio nella fase stabile della malattia.20 Ci sono alcune indicazioni che la carica batterica aumenta durante alcune esacerbazioni e che l’acquisizione di nuovi ceppi batterici è associata agli episodi di esacerbazione.2 La probabilità di attribuire un’esacerbazione a un’infezione batterica è stabilita dai criteri di Anthonisen, ed è associata a quanto segue: aumento del grado di dispnea, aumento della produzione di espettorato e aumento della purulenza dell’espettorato.7 Le esacerbazioni associate ai batteri possono anche essere identificate da biomarcatori come l’IL-1β nell’espettorato (sensibilità del 90% e specificità dell’80%) e la proteina C-reattiva (CRP) nel siero (sensibilità del 60% e specificità del 70%).16 Per quanto riguarda le esacerbazioni virali predominanti, gli stessi autori descrivono CXCL10 come il miglior biomarcatore, con una sensibilità del 75% e una specificità del 65%.16
C’è anche un sottogruppo di pazienti in cui predomina un’infiammazione eosinofila delle vie aeree, che è associata a una maggiore mortalità per tutte le cause.16 Questi pazienti manifestano un aumento della conta eosinofila periferica e dell’espettorato, e possono rappresentare il sottogruppo suscettibile di un trattamento sistemico a base di corticosteroidi.16
Meno frequentemente, i pazienti rivelano un pattern pauci-infiammatorio, con cambiamenti limitati nel profilo infiammatorio, così come basse concentrazioni di mediatori nell’espettorato legate a eziologie batteriche, virali o eosinofile.16
Le comorbilità possono agire come fattori eziologici, innescando le esacerbazioni ma anche mimandole.7 Queste condizioni includono polmonite, embolia polmonare, insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, pneumotorace e versamento pleurico, devono essere considerate e trattate se presenti.2,19
È necessario fare una diagnosi di certezza o probabilità, eseguire una diagnosi differenziale e stabilire una diagnosi eziologica.7 L’eziologia può essere parzialmente determinata dalla scheda diario e questo sottolinea l’importanza di un attento monitoraggio dei pazienti per individuare le esacerbazioni.3
Identificazione delle esacerbazioni
L’identificazione precoce delle esacerbazioni è della massima importanza poiché questi eventi hanno un grande impatto sulla morbilità, la mortalità e la qualità della vita dei pazienti.2,6,7,21 Si stima che meno di un terzo delle esacerbazioni venga segnalato, e il numero di sintomi all’esordio è il più importante predittore della segnalazione di un’esacerbazione,6 nel senso che se sono presenti più sintomi è più probabile che il paziente segnali un’esacerbazione. Pertanto, è necessario un questionario specifico che catturi l’insorgenza di un’esacerbazione.
I questionari possono essere autosomministrati, basati sull’autopercezione, sui sintomi e sulle registrazioni della qualità della vita, e possono rilevare cambiamenti clinici significativi.22-26 Le scale basate sui sintomi sembrano essere più adatte a sostenere le decisioni cliniche.27-Esistono diversi questionari per la valutazione sia dei sintomi che della qualità della vita nei pazienti con BPCO, in particolare il Medical Research Council (mMRC) modificato, il Clinical COPD Questionnaire (CCQ), il COPD Assessment Test (CAT), e la qualità della vita legata alla salute St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).2,6
Questionari come il mMRC, il CCQ e il CAT possono essere utili nella valutazione delle esacerbazioni.1 Sebbene un aumento specifico del punteggio CAT, che suggerisca la presenza di una riacutizzazione, non sia stato convalidato,7 due studi hanno dimostrato che questo questionario è sensibile al cambiamento dello stato di salute associato alle riacutizzazioni della BPCO,30,31 e che i cambiamenti del CAT correlano bene con i cambiamenti del SGRQ.31 Il CAT può infatti essere usato per predire le esacerbazioni della BPCO, il deterioramento dello stato di salute, la depressione e la mortalità.27 Un altro studio propone che, nell’assistenza primaria, una versione abbreviata e più specifica del CCQ potrebbe essere usata per lo screening delle esacerbazioni misurando la dispnea, la tosse e la produzione di catarro32 . In uno studio prospettico multicentrico, il CCQ si è rivelato un metodo promettente a basso costo per individuare le esacerbazioni non segnalate.24 Anche i diari giornalieri dei sintomi (eDiary) sono stati utilizzati sia nella pratica clinica che nell’ambito della ricerca per identificare e prevedere il peggioramento dei sintomi. Negli studi FLAME e SPARK le esacerbazioni sono state catturate utilizzando questo strumento.33,34 Uno studio che ha utilizzato la raccolta tramite smartphone dei diari dei sintomi della BPCO ha permesso l’identificazione quasi completa delle esacerbazioni all’inizio.35 Per quanto riguarda l’EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool (EXACT), è stato riscontrato che le esacerbazioni soddisfano pienamente i criteri per un evento EXACT, in un diario dei risultati riportato dal paziente, tuttavia questo è più utile per la ricerca che per la pratica clinica.23
Si riconosce che sono necessarie ulteriori ricerche per identificare nuove caratteristiche associate ai sintomi e ai segnali fisiologici che possano permettere la diagnosi precoce di deterioramento nella BPCO.21 Poiché la maggior parte dei questionari rimane di limitata utilità clinica, il panel raccomanda l’uso di scale di sintomi in quanto sembrano avere più valore.
Severità e rinvio
Il grado di gravità delle esacerbazioni dovrebbe essere accertato al fine di definire il setting di gestione.7 Tuttavia, manca ancora un sistema consensuale e universale di classificazione della gravità di un’esacerbazione1 e non ci sono criteri stabiliti per la valutazione della gravità nei pazienti meno gravi, che non richiedono cure ospedaliere.3
La scala di gravità dell’American Thoracic Society/European Respiratory Society può essere usata nella valutazione delle esacerbazioni: il paziente di livello I (lieve) viene trattato a casa; il paziente di livello II (moderato) richiede l’ospedalizzazione; e il livello III (grave) l’esacerbazione porta all’insufficienza respiratoria, una delle indicazioni per le cure intensive.36 Esistono altre scale di gravità, ad esempio, nelle esacerbazioni lievi il paziente viene trattato a casa, nelle esacerbazioni moderate il paziente viene medicato con corticosteroidi sistemici, antibiotici o entrambi, e le esacerbazioni gravi richiedono il ricovero in ospedale o il trattamento di emergenza.34 Yawn et al. propongono un algoritmo per la gestione delle esacerbazioni di diversa gravità.36
Le raccomandazioni GOLD 2017 classificano le esacerbazioni come lievi – trattate solo con broncodilatatori a breve durata d’azione, SABDs, moderate – trattate con SABDs più antibiotici e/o corticosteroidi orali, gravi – il paziente richiede l’ospedalizzazione o visita il pronto soccorso; queste esacerbazioni possono anche essere associate a insufficienza respiratoria acuta – e molto gravi se richiedono il ricovero in una unità di terapia intensiva (ICU).2 Nel 2013, Trigueros Carrero ha proposto una classificazione più complessa, classificando le esacerbazioni in lievi, moderate, gravi e molto gravi, sulla base della storia medica passata, della storia della malattia attuale, delle caratteristiche dell’esame clinico e della gravità della BPCO stabile.7 Il panel ritiene che, nonostante sia una classificazione interessante, comprendente una maggiore complessità di caratteristiche, abbia un valore prognostico limitato e non sia stata convalidata per l’uso clinico.
Le potenziali indicazioni per la valutazione del ricovero si concentrano sull’insufficienza respiratoria acuta, sintomi gravi come l’improvviso peggioramento della dispnea a riposo, frequenza respiratoria elevata, diminuzione della saturazione di ossigeno, confusione e sonnolenza, mancata risposta al trattamento medico iniziale, presenza di gravi comorbidità e insufficiente supporto domiciliare.2 Il protocollo del NHS per la gestione delle esacerbazioni della BPCO nelle cure primarie raccomanda anche il rinvio a un ospedale nelle esacerbazioni gravi, poiché i pazienti devono essere valutati da uno specialista in contesti adeguati.37 Uno studio propone che la CAT fornisca un punteggio affidabile, con punteggi che aumentano al momento dell’esacerbazione e ne riflettono la gravità.38
Per i pazienti che vengono ricoverati, le linee guida GOLD 2017 propongono di differenziare quelli con e senza insufficienza respiratoria e, tra i primi, tra quelli che hanno e non hanno una malattia pericolosa per la vita.2 Si tratta di una classificazione semplice, tuttavia di limitata utilità operativa, ed è opinione del panel che non aiuti nel processo decisionale clinico.
Il panel raccomanda che una classificazione utile dovrebbe includere le caratteristiche della malattia di base e le caratteristiche del peggioramento clinico.
GestioneFase acuta
La gestione ottimale dovrebbe tenere conto non solo della gravità ma anche del tipo di esacerbazione, al fine di selezionare il trattamento appropriato e migliorare gli esiti. È disponibile una tabella a colori standardizzata per differenziare le esacerbazioni batteriche da quelle non batteriche in base al colore dell’espettorato, che separa le esacerbazioni che possono essere gestite in modo sicuro senza un antibiotico da quelle che richiedono un antibiotico.3,7,12 Questa tabella a colori ha una sensibilità del 94,4% e una specificità del 77,0%.39 Un’esacerbazione associata alla produzione di espettorato purulento sarà associata a una grande carica batterica e dovrebbe rispondere a un trattamento antibiotico appropriato, mentre un’esacerbazione associata a un comune raffreddore o a sintomi del tratto respiratorio superiore è probabilmente di origine virale.3,7,12 Le esacerbazioni associate a infezioni virali sono legate a una maggiore infiammazione delle vie aeree rispetto a quelle non virali, e quindi ci si aspetterebbe che queste esacerbazioni possano essere più reattive alla terapia con agenti antinfiammatori.3 È stato riportato che i livelli di CRP sono più alti nelle infezioni batteriche e possono quindi essere un biomarcatore utile per la gestione delle esacerbazioni nei pazienti con malattia grave.14 La procalcitonina è stata ampiamente valutata come biomarcatore per le esacerbazioni acute batteriche della BPCO ed è stato dimostrato che può essere utilizzata in modo sicuro per ridurre gli antibiotici inappropriati nelle esacerbazioni acute della BPCO.40 Un livello elevato di eosinofili è un biomarcatore delle esacerbazioni che rispondono meglio alla terapia con corticosteroidi.16
Determinare la frequenza delle esacerbazioni è importante per il successo del trattamento con la selezione di antibiotici empirici,41 poiché è stata osservata una diversa eziologia batterica a seconda del numero di episodi annuali.13,41
La gestione delle esacerbazioni acute dovrebbe essere basata sulla loro gravità.
Prevenzione delle esacerbazioni future
Le strategie per la prevenzione delle esacerbazioni includono approcci non farmacologici e farmacologici. La cessazione del fumo, la vaccinazione antinfluenzale e pneumococcica, la riabilitazione polmonare precoce e l’incoraggiamento dei pazienti a mantenere l’attività fisica sono strategie provate. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico, LABA+LAMA sono l’opzione preferita per i pazienti sintomatici con ICS, macrolidi o inibitori della fosfodiesterasi riservati a specifiche sottopopolazioni di pazienti.2,4,36
Un cambiamento di ≤4 punti nel punteggio CAT alla dimissione rispetto a quello ottenuto all’ammissione in ospedale a causa di una grave esacerbazione predice il fallimento terapeutico, cioè una nuova esacerbazione, una riammissione in ospedale o la morte nei tre mesi successivi.42 La CAT sembra essere uno strumento semplice per assistere nell’identificazione dei pazienti a maggior rischio di ulteriori esacerbazioni.22 Le esacerbazioni virali non sembrano essere associate ad un tasso più elevato di esacerbazioni successive o di mortalità durante l’anno successivo.43
Conclusioni
L’identificazione e la corretta valutazione delle esacerbazioni della BPCO è vitale, dato che influenzerà fortemente il successo della terapia e l’impatto sulla morbilità, mortalità e qualità di vita dei pazienti. Attualmente, mancano questionari clinicamente utili e un sistema di classificazione diffuso per valutare la gravità delle esacerbazioni che possa essere utilizzato in tutti i contesti, il che potrebbe non solo portare a una sottovalutazione delle esacerbazioni meno gravi, ma potrebbe anche ostacolare la loro corretta gestione.
Ruolo della fonte di finanziamento
Il finanziamento di questo articolo è stato fornito da Novartis Portugal. Il finanziamento è stato utilizzato per accedere a tutta la bibliografia scientifica necessaria e per coprire le spese della riunione. Novartis Portugal non ha avuto alcun ruolo nella raccolta, analisi e interpretazione dei dati, nella stesura dell’articolo e nella decisione di presentarlo per la pubblicazione.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di collaborare e di ricevere compensi da Novartis e da altre aziende farmaceutiche diverse da Novartis sia attraverso la partecipazione a comitati consultivi o riunioni di consulenza, simposi congressuali, conduzione di studi clinici, studi avviati dallo sperimentatore o sovvenzioni.