Discussione
Questa relazione descrive l’immunoreattività agli antigeni muscolari, tra cui desmina, α-SMA e miogenina, nel liposarcoma canino. Ci sono rare segnalazioni di immunoreattività del liposarcoma ai marcatori muscolari negli animali.8,19 Il muscolo scheletrico e il grasso bianco possono condividere una comune origine embriologica, ed è possibile che l’immunoreattività dei tumori adipocitari ai marcatori muscolari rifletta questa comune origine mesenchimale.28 Queste informazioni hanno rilevanza per i patologi veterinari perché se il liposarcoma canino può essere immunoreattivo ai marcatori muscolari, queste neoplasie possono essere diagnosticate erroneamente come rabdomiosarcoma, specialmente nelle neoplasie scarsamente differenziate. Ciò ha implicazioni prognostiche in quanto il rabdomiosarcoma canino è tipicamente una neoplasia più maligna e non viene classificato con lo schema di classificazione STS standard.7 Sebbene sia difficile da quantificare in letteratura, secondo l’esperienza degli autori, alcune cellule possono essere vacuolate in un certo numero di neoplasie e ciò può far sorgere il sospetto di una neoplasia adipocitaria e indicare la necessità dell’IHC nella diagnosi. L’istomorfologia da sola è considerata sufficiente per la diagnosi di liposarcoma nei liposarcomi ben differenziati, nei liposarcomi pleomorfi in cui ≥50% della neoplasia è composta da lipoblasti e nei liposarcomi dedifferenziati in cui ≥50% della neoplasia è ben differenziata.16 Per i casi rimanenti (cioè tutti i liposarcomi mixoidi, i liposarcomi pleomorfi in cui <il 50% del neoplasma è composto da lipoblasti, e il liposarcoma dedifferenziato in cui <il 50% del neoplasma è ben differenziato), l’IHC e le macchie di lipidi possono essere necessari per stabilire una diagnosi definitiva.
Desmina e α-SMA sono stati selezionati in questo studio perché sono i marcatori muscolari più comunemente riportati per essere immunoreattivi nei liposarcomi pleomorfi nell’uomo.14 I nostri risultati indicano che questo è vero anche nel liposarcoma canino, poiché la desmina e l’actina α-SMA erano i marcatori muscolari più comunemente espressi in questo studio. La desmina è spesso considerata un antigene muscolo-specifico, ma ricerche recenti hanno rivelato la sua specificità relativamente bassa.4,14 Questo e altri studi precedenti hanno riportato immunoreattività alla desmina in diverse neoplasie non muscolari umane e canine, tra cui osteosarcoma, liposarcoma, lipoblastoma, lipoma ed emangiopericitoma.2,14,19,21,28 La letteratura sulla specificità dell’α-SMA è varia, con alcuni rapporti che indicano che è specifico e utile per differenziare le neoplasie di origine miogenica e altri che suggeriscono che la sua specificità è limitata.6,19,28 I risultati di questo studio sono in accordo con i precedenti rapporti di moderata specificità dell’α-SMA, poiché il 28% dei liposarcomi erano immunoreattivi a questo marcatore. La miogenina è generalmente considerata un marcatore più specifico e sensibile per le neoplasie muscolo-specifiche rispetto all’α-SMA o alla desmina.4,5 In riferimento alla sua elevata specificità, la miogenina è stata riportata solo raramente con una scarsa immunoreattività nelle neoplasie non muscolari a cellule fusate nelle persone.5 Questo è supportato dai risultati di questo studio, in cui la miogenina era il marcatore muscolare meno comune ad essere immunoreattivo nei liposarcomi canini, con reattività solo nel 12% dei casi; in quei casi, l’immunoreattività era lieve.
Negli esseri umani, sono riportati liposarcomi ben differenziati, liposarcomi de-differenziati e liposarcomi pleomorfi ad esprimere marcatori muscolari.16 In questo studio, non solo il liposarcoma ben differenziato, il liposarcoma de-differenziato e il liposarcoma pleomorfo hanno espresso in modo variabile i marcatori muscolari, ma anche 1 liposarcoma mixoide ha espresso un marcatore muscolare (cioè, α-SMA); quest’ultimo non è stato riportato nel liposarcoma umano per quanto ne sappiamo.14 Mouse double minute 2 homolog (MDM2) è una ligasi dell’ubiquitina la cui espressione è stata riportata in diversi tipi di neoplasie canine, compresi i tumori delle ghiandole epatoidi, il tumore dei mastociti e il carcinoma della ghiandola mammaria. L’espressione immunoistochimica di MDM2 è stata usata con sempre maggiore frequenza nel liposarcoma umano per confermare la malignità, poiché questo marcatore non è quasi mai espresso nei tumori benigni del grasso. MDM2 è positivo solo in un sottoinsieme di liposarcomi ben differenziati e liposarcomi de-differenziati e dovrebbe essere negativo nella maggior parte dei liposarcomi mixoidi e liposarcomi pleomorfi nell’uomo.16 Uno studio precedente ha riportato l’espressione di MDM2 nel liposarcoma ben differenziato, nel liposarcoma de-differenziato e nel liposarcoma mixoide nei cani, e diversi liposarcomi originariamente classificati come liposarcoma ben differenziato in base all’istomorfologia sono stati riclassificati come liposarcoma pleomorfo in base alla mancanza di espressione di MDM2.2 Sebbene MDM2 si associ a certi sottotipi di liposarcoma, non è immunoreattivo nel 100% dei liposarcomi ben differenziati e quindi non è sensibile per la diagnosi. Nell’uomo, l’espressione di MDM2 non è raccomandata come diagnosi di conferma ma come parte di un pannello IHC per determinare la malignità e il sottotipo.16
Anche se UCP1 è stato tradizionalmente considerato un marker del tessuto adiposo bruno, l’espressione di UCP1 è stata riportata nel cervello murino, nel muscolo scheletrico, nei timociti, nelle cellule delle isole pancreatiche, nel muscolo liscio uterino; tessuto adiposo bianco di topi knockout con un recettore difettoso della vitamina D; cheratinociti umani, ghiandole sudoripare, follicoli piliferi, ghiandole sebacee, cellule delle isole pancreatiche e adipociti “beige”; cellule delle isole pancreatiche di macaco e timociti di ratto.1,13,17,20,22,23 Alla luce della diversa espressione cellulare di UCP1, sono stati suggeriti nuovi ruoli per UCP1, compreso l’aiuto nella contrattilità muscolare e la protezione contro lo stress ossidativo.20,23 In questo studio, l’espressione di UCP1 da parte delle cellule neoplastiche del liposarcoma e delle cellule con piccoli vacuoli citoplasmatici multipli nel tessuto adiposo bianco di controllo era particolarmente interessante. Ricerche recenti hanno rivelato che alcune cellule del tessuto adiposo bianco esprimono UCP1 in determinate condizioni, come l’esposizione al freddo. Queste cellule che sono in grado di esprimere UCP1 sono state chiamate adipociti beige per differenziarle dagli adipociti marroni o bianchi.10 Inoltre, uno studio sull’ibernoma umano ha rivelato che una sottopopolazione di adipociti marroni neoplastici si differenzia in adipociti bianchi e ha una colorazione più debole e frammentata per UCP1 rispetto agli adipociti marroni.18 Questo suggerisce che alcuni adipociti bianchi neoplastici transdifferenziati sono immunoreattivi a UCP1 ma hanno un’immunoreattività leggermente più debole rispetto alle loro controparti di adipociti marroni, il che potrebbe essere una causa del pattern di colorazione più debole visto nelle cellule neoplastiche nello studio attuale rispetto ad altri studi pubblicati sull’ibernoma canino. Un’ulteriore ragione per l’immunoreattività più debole in questo studio rispetto alle precedenti relazioni sull’ibernoma canino è che l’anticorpo UCP1 è stato diluito a 1:100 in questo studio ma era 5 volte più concentrato nelle altre relazioni sull’ibernoma canino.25,27 Nel presente studio non è noto se l’espressione di UCP1 da parte delle cellule neoplastiche rappresenti la transdifferenziazione degli adipociti bianchi in adipociti bruni, l’espressione aberrante di UCP1 negli adipociti bianchi, la trasformazione neoplastica degli adipociti beige, o la reazione incrociata dell’anticorpo contro UCP1 umano con una diversa proteina canina.
Alla luce del crescente numero di ruoli potenziali per UCP1 e dell’aumentato numero di tipi di cellule che possono essere in grado di esprimere UCP1, l’immunoreattività a questo antigene dovrebbe essere interpretata con una lente più ampia considerando tipi di cellule diversi dagli adipociti marroni, in particolare nei tessuti canini. Questo è particolarmente rilevante quando si differenzia tra gli ibernomi canini e i liposarcomi, entrambi i quali sono stati segnalati per esprimere marcatori muscolari e UCP1. Gli ibernomi, tuttavia, sono un tumore benigno e dovrebbero mancare di atipia cellulare e altre caratteristiche di malignità. Un recente rapporto ha diagnosticato diversi casi di ibernomi retrobulbari canini basati sull’espressione di UCP1 in tutti i casi e abbondanti mitocondri identificati ultrastrutturalmente in 1 caso. Tuttavia, i mitocondri abbondanti sono una caratteristica ultrastrutturale prominente nella componente epitelioide di alcuni liposarcomi pleomorfi umani,12 e l’espressione UCP1 è stata identificata in molti liposarcomi canini in questo studio. Alla luce della sovrapposizione delle caratteristiche ultrastrutturali e dei profili immunoistochimici degli ibernomi e dei liposarcomi, l’istomorfologia dovrebbe essere usata come fattore primario di differenziazione tra i liposarcomi canini e gli ibernomi, e la differenziazione di queste 2 neoplasie dovrebbe essere fatta con cautela. Istologicamente, gli ibernomi sono tumori di adipociti marroni con citoplasma grossolano e granulare e nuclei localizzati centralmente con un distinto schema lobulare; le figure mitotiche e l’atipia cellulare sono solitamente assenti.15 Nessuno dei neoplasmi in questo studio aveva caratteristiche istologiche coerenti con l’ibernoma.
La proporzione di sottotipi di liposarcoma canino in questo studio è simile a quella precedentemente riportata, in quanto il sottotipo di liposarcoma canino più comune era il liposarcoma ben differenziato, seguito in frequenza decrescente dal liposarcoma pleomorfo, dal liposarcoma mixoide e dal liposarcoma differenziato.2 Il liposarcoma ben differenziato è anche il sottotipo più comune di liposarcoma umano, ma a differenza dei cani, il liposarcoma mixoide umano e il liposarcoma dedifferenziato sono più comuni del liposarcoma pleomorfo.16
I sarcomi dei tessuti molli comprendono dal 7% al 15% di tutti i tumori cutanei e sottocutanei nel cane. Un ostacolo comune nella classificazione e nella prognosi di questi tumori è la difficoltà di determinare il tipo istologico specifico.7 Poiché il liposarcoma ha un profilo immunoistochimico simile a quello del rabdomiosarcoma, una diagnosi errata può portare a una prognosi imprecisa e a raccomandazioni di trattamento inappropriate. Questo è particolarmente importante per i sottotipi di liposarcoma che hanno istomorfologia sovrapponibile ai sottotipi di rabdomiosarcoma. Al contrario, liposarcomi ben differenziati possono essere erroneamente diagnosticati come ibernomi se la diagnosi si basa esclusivamente sull’immunoreattività di UCP1, con una sottostima del rischio.25 I risultati di questo studio chiariscono il profilo immunoistochimico del liposarcoma e indicano che esiste una sovrapposizione nell’espressione di diversi antigeni muscolari e UCP1 tra ibernoma, liposarcoma e rabdomiosarcoma.