Sviluppo della terapia immunosoppressiva
Con l’avvento del trapianto di organi, l’immunosoppressione divenne un problema pressante. La maggior parte dei problemi chirurgici dell’allotrapianto d’organo erano stati risolti molto prima che si capisse come proteggere il trapianto dal suo inevitabile rigetto. Le trasfusioni di sangue specifiche o meno del donatore prima del trapianto e l’abbinamento dei tessuti (HLA) hanno chiaramente dimostrato la loro importanza nel prolungare la sopravvivenza dell’innesto; tuttavia, queste misure avevano valore solo se integrate in un protocollo chemioterapico.
La prima fase dello sviluppo dell’immunosoppressione introdotta alla fine degli anni ’50 e all’inizio degli anni ’60 consisteva nell’uso di farmaci citostatici e antimetaboliti che venivano utilizzati per controllare la proliferazione delle cellule neoplastiche. Sembrava logico osservare il loro effetto sui processi altrettanto proliferativi della risposta immunitaria. Gli agenti citostatici o citotossici che si dimostrarono di un certo valore furono gli agenti alchilanti come la ciclofosfamide, gli analoghi delle purine (tiopurine) come la 6-mercaptopurina e l’azatioprina, gli analoghi dei folati (antimetaboliti) come il metotrexato (o ametopterina), e gli analoghi della pirimidina come la citosina arabinoside. Si può concludere che il concetto di interferenza in vari stadi della risposta immunitaria, per esempio repressione della formazione di cellule precursori, distruzione o blocco delle cellule immunocompetenti, soppressione della proliferazione e differenziazione dei linfociti e dei monociti mediante inibizione della biosintesi di acidi nucleici e proteine, era sostanzialmente corretto. Tuttavia, l’uso di farmaci aspecifici – cioè farmaci la cui azione non era limitata alle cellule immunocompetenti – rimaneva pericoloso. Questo perché essi agivano bloccando o danneggiando indiscriminatamente tutte le cellule che si trovavano in mitosi, in particolare le cellule normalmente funzionanti che sono importanti per la sopravvivenza dell’organismo (ad esempio l’emopoiesi). Lo svantaggio principale dell’uso di questi farmaci citostatici è l’alto rischio di infezioni travolgenti da parte di organismi, molti dei quali non sono normalmente patogeni (infezioni opportunistiche). Anche se il rigetto del trapianto poteva essere tenuto a bada dall’uso di questi composti, che interferivano in modo non selettivo con l’induzione o l’espressione della risposta immunitaria, gli effetti collaterali tossici erano di solito così gravi che i risultati complessivi non erano considerati soddisfacenti.
Il passo successivo fu, quindi, lo sviluppo di farmaci linfocitotossici o procedure che si limitavano per lo più all’eliminazione delle cellule immunocompetenti, principalmente i linfociti. Questo obiettivo poteva essere raggiunto con l’uso di mezzi molto eterogenei, come l’irradiazione totale dei linfoidi, il drenaggio del dotto toracico, la splenectomia, la timectomia, il siero o la globulina antilinfociti e gli steroidi. I corticosteroidi sono ormoni naturali secreti dalla corteccia surrenale, di cui il cortisolo (idrocortisone) è di gran lunga il componente più potente noto per possedere attività linfocitolitica, in particolare nei confronti dei linfociti T, per inibire la produzione di linfochine, e per esercitare un effetto stabilizzante sulle membrane lisosomiali, insieme a quelle di altri organelli cellulari. Questi effetti sono dose- o concentrazione-dipendenti. I corticosteroidi non solo intervengono in molti punti della risposta immunitaria, come impedire il ricircolo dei linfociti e la generazione di cellule effettrici produttrici di anticorpi e citotossiche, ma possiedono anche una notevole potenza antinfiammatoria. Inibiscono l’adesione dei neutrofili all’endotelio vascolare in un sito infiammatorio e sopprimono le funzioni monocitiche come l’attività microbicida, la risposta dei monociti alle linfochine e il rilascio di monochine. Il siero antilinfocitario (ALS) o la globulina antitimocitaria (ATG) viene preparato tramite l’iniezione di linfociti o timociti in una specie xenogenica. Le cellule del dotto toracico umano o i timociti possono essere usati come antigeni per immunizzare conigli e cavalli; la frazione immunoglobulinica purificata contenente i relativi anticorpi antitimociti viene poi utilizzata in clinica per l’iniezione endovenosa. Poiché la somministrazione regolare di ATG porta alla sensibilizzazione contro le proteine xenogeniche (produzione di anticorpi diretti contro l’ATG anti-umano della specie immunizzata), questo tipo di trattamento aggiuntivo viene solitamente somministrato a breve termine per superare una crisi di rigetto dell’innesto o precocemente per prevenire la sensibilizzazione all’allotrapianto.
La terapia immunosoppressiva durante gli anni ’60 e ’70 consisteva in combinazioni di diversi agenti destinati a produrre la massima soppressione mantenendo gli effetti collaterali il più bassi possibile. Il protocollo immunosoppressivo più comune era la combinazione di azatioprina e corticosteroidi, che migliorava significativamente la sopravvivenza dell’allotrapianto, ma creava anche una varietà di gravi effetti collaterali, soprattutto a lungo termine, tra i quali c’erano infezioni schiaccianti, a volte fatali, tossicità dirette degli organi, lenta guarigione delle ferite, anemia, leucopenia, diabete, osteoporosi, crescita stentata nei bambini, e anche tumori maligni. Il tasso medio di sopravvivenza dei reni a 1 anno di tutti i centri di trapianto raggiungeva circa il 50% utilizzando questo protocollo, mentre nei centri eccellenti le cifre raggiungevano l’80% e oltre. In queste condizioni, il trapianto di fegato rimase una procedura sperimentale e il trapianto di cuore, che aveva goduto di un’attività transitoria alla fine degli anni ’60, fu abbandonato in tutti i centri del mondo tranne tre. Nelle malattie autoimmuni, gli steroidi erano usati più comunemente, di solito in dosi crescenti nel tempo, e i casi gravi erano talvolta trattati con azatioprina, ciclofosfamide o metotrexato.
L’attuale o terza fase della terapia immunosoppressiva è quella dell’immunofarmacologia, che è caratterizzata dalla regolazione selettiva di sottopopolazioni definite di cellule immunocompetenti. Questa fase si occupa di nuove vie e mira allo sviluppo di agenti o procedure con azione selettiva sull’acquisizione della reattività immunologica, il riconoscimento di stimoli immunogenici da parte di cellule portatrici di recettori, l’induzione della differenziazione e maturazione dei linfociti, le interazioni cellulari e la modulazione delle funzioni effettrici. La ciclosporina (OMS)/ciclosporina (US Adopted Name Council)/ciclosporina (British Approved Name) è emersa come il primo farmaco che ha soddisfatto in qualche misura questi requisiti e che ha dimostrato un valore clinico permanente. Tuttavia, altri tentativi promettenti e originali devono essere menzionati qui, come la nuova tecnologia degli anticorpi monoclonali diretti verso i sottoinsiemi linfocitari e i loro prodotti, e anche altre citochine.
La fase finale dell’immunosoppressione sarà l’induzione della depressione antigene-specifica della reattività del trapianto. La tolleranza classica al trapianto è stata indotta in un sistema immunitario in via di sviluppo, ma è molto difficile da ottenere in un sistema immunitario completamente sviluppato. Diversi approcci sperimentali sono stati utilizzati con più o meno successo in vari modelli, ma la loro praticabilità per scopi clinici sembra ancora non essere provata.
Retrospettivamente, gli anni ’80 possono essere visti come l’era della ciclosporina. Sebbene questo nuovo immunosoppressore abbia innescato importanti sviluppi nei trapianti, nell’autoimmunità e nell’immunologia di base, non è affatto l’unico fattore responsabile dei numerosi progressi ottenuti recentemente in questi campi. Nonostante gli stupefacenti progressi dell’immunologia sperimentale nell’acquisire una maggiore conoscenza dei meccanismi che controllano una risposta immunitaria e, di conseguenza, nell’imparare a bypassare una reazione immunitaria indesiderata, sembra ancora che l’immunosoppressione clinica continuerà a basarsi per questo decennio su una strategia chemioterapica che utilizza una sottile combinazione di farmaci immunofarmacologicamente più selettivi e meglio tollerati. Se non ancora evidente, una rivoluzione è sempre possibile.