PRODUZIONE E METABOLISMO DELLA DOPAMINA
La dopamina viene sintetizzata dall’aminoacido tirosina. La tirosina viene convertita in DOPA dall’enzima tirosina idrossilasi.
La DOPA viene convertita in dopamina (DA) dall’enzima DOPA decarbossilasi (DOPADC).
Questa dopamina viene confezionata e immagazzinata nelle vescicole sinaptiche attraverso il trasportatore vescicolare di monoamine (VMAT2) e conservata fino al suo rilascio nella sinapsi.
Recettori della dopamina:
Quando la dopamina viene rilasciata durante la neurotrasmissione, agisce su 5 tipi di recettori postsinaptici (D1-D5).
Esiste un meccanismo di feedback negativo attraverso il recettore presinaptico D2 che regola il rilascio di dopamina dal neurone presinaptico.
Rottura della dopamina
Anche la dopamina in eccesso viene “spazzata via” dalla sinapsi dal trasportatore della dopamina (DAT) e immagazzinata nelle vescicole tramite VMAT2.
La dopamina viene scomposta dalle monoamino ossidasi A (MAO-A), MAO-B e dalla catecol-o-metiltransferasi (COMT).
Punti di apprendimento:
- La tirosina idrossilasi è il passo limite nella produzione della dopamina. La sua espressione è significativamente aumentata nella substantia nigra dei pazienti schizofrenici rispetto ai soggetti sani normali.
- Carbidopa è un inibitore periferico della DOPA-decarbossilasi co-somministrato con levodopa. La carbidopa impedisce la conversione della levodopa in dopamina nella periferia, permettendo così a più levodopa di passare la barriera emato-encefalica per essere convertita in dopamina per il suo effetto terapeutico.
- La metamfetamina aumenta la dopamina extracellulare interagendo con il trasportatore vescicolare di monoamine-2 (VMAT2) per inibire l’assorbimento della dopamina e promuovere il rilascio di dopamina dalle vescicole sinaptiche, aumentando la dopamina citosolica disponibile per il trasporto inverso da parte del trasportatore di dopamina (DAT).
- La valbenazina, un inibitore VMAT2 altamente selettivo, è stato approvato dalla FDA per il trattamento della discinesia tardiva.
- C’è la prova inconfutabile che la disfunzione dopaminergica presinaptica provoca un aumento della disponibilità e del rilascio di dopamina e questo è stato dimostrato essere associato ai sintomi prodromici della schizofrenia. Inoltre, è stato dimostrato che la capacità di sintesi della dopamina aumenta costantemente con l’insorgere di gravi sintomi psicotici.
- La trasmissione dopaminergica nella corteccia prefrontale è principalmente mediata dai recettori D1, e la disfunzione D1 è stata collegata al deterioramento cognitivo e ai sintomi negativi della schizofrenia.
I 4 PERCORSI DELLA DOPAMINA NEL CERVELLO
1.La via mesolimbica
- La via proietta dall’area tegmentale ventrale (VTA) al nucleo accumbens nel sistema limbico.
- L’iperattività della dopamina nella via mesolimbica media i sintomi psicotici positivi. La via può anche mediare l’aggressività.
- La via mesolimbica è anche il sito della via della ricompensa e media il piacere e la ricompensa. Gli antipsicotici possono bloccare i recettori D2 in questa via riducendo gli effetti del piacere. Questa può essere una spiegazione del perché gli individui con schizofrenia hanno una maggiore incidenza del fumo, poiché la nicotina aumenta la dopamina nella via della ricompensa (ipotesi dell’automedicazione)
- L’antagonismo dei recettori D2 nella via mesolimbica tratta i sintomi psicotici positivi.
- C’è un requisito di occupazione con la soglia minima al 65% di occupazione perché il trattamento sia efficace. Le osservazioni supportano questa relazione tra l’occupazione del recettore D2 e la risposta clinica che l’80% dei rispondenti hanno un’occupazione del recettore D2 sopra questa soglia dopo il trattamento.
2.La via mesocorticale
- Proiezioni dalla VTA alla corteccia prefrontale.
- Proiezioni nella corteccia prefrontale dorsolaterale regolano la cognizione e il funzionamento esecutivo.
- Proiezioni nella corteccia prefrontale ventromediale regolano le emozioni e gli affetti.
- La diminuzione della dopamina nella proiezione mesocorticale verso la corteccia prefrontale dorsolaterale è postulata come responsabile dei sintomi negativi e depressivi della schizofrenia.
- La nicotina rilascia dopamina nelle vie mesocorticali alleviando i sintomi negativi (ipotesi di automedicazione).
3.La via nigrostriatale
- Proietta dai neuroni dopaminergici nella substantia nigra ai gangli della base o allo striato.
- La via nigrostriatale media i movimenti motori.
- Il blocco dei recettori D2 della dopamina in questa via può portare a distonia, sintomi parkinsoniani e acatisia.
- L’iperattività della dopamina nella via nigrostriatale è il meccanismo postulato nei disturbi del movimento ipercinetici come la corea, i tic e le discinesie.
- Il blocco D2 di lunga durata nella via nigrostriatale può portare alla discinesia tardiva.
4.La via Tuberoinfundibolare (TI)
- proietta dall’ipotalamo all’ipofisi anteriore.
- La via TI inibisce il rilascio di prolattina.
- Il blocco dei recettori D2 in questa via può portare a iperprolattinemia che si manifesta clinicamente come amenorrea, galattorrea e disfunzione sessuale.
- L’iperprolattinemia a lungo termine può essere associata all’osteoporosi.
Concettualizzazione della schizofrenia
In base alla comprensione di cui sopra, la schizofrenia è meglio concettualizzata come un’entità complessa che coinvolge più vie.
Nella pratica clinica, ci può essere un’attenzione sproporzionata sui sintomi psicotici positivi.Tuttavia, è importante riconoscere che i sintomi affettivi (ad es. depressivi), negativi e cognitivi sono una parte fondamentale della schizofrenia e dovrebbero essere presi in considerazione nel trattamento.
L’obiettivo del trattamento, quindi, è quello di modulare il trattamento creando un equilibrio tra efficacia e riduzione degli effetti collaterali.
L’equilibrio si ottiene con un blocco ottimale della dopamina nella via mesolimbica, preservando (o migliorando) la trasmissione della dopamina nelle altre vie.
DOPAMINA E SCHIZOPHRENIA
L’ipotesi della dopamina nella schizofrenia si è spostata dall’ipotesi dei recettori della dopamina (aumento della trasmissione della dopamina ai recettori postsinaptici) a un focus sull’iperdopaminergia striatale presinaptica.
Secondo Howes e Kapur-
Questa ipotesi tiene conto dei molteplici fattori di rischio ambientali e genetici per la schizofrenia e propone che questi interagiscano per incanalarsi attraverso un percorso finale comune di iperdopaminergia striatale presinaptica.
Oltre ad incanalarsi attraverso la disregolazione della dopamina, i molteplici fattori di rischio ambientali e genetici influenzano la diagnosi influenzando altri aspetti della funzione cerebrale che sono alla base dei sintomi negativi e cognitivi. La schizofrenia è quindi una disregolazione della dopamina nel contesto di un cervello compromesso.
Leggi di più sull’imaging molecolare delle anomalie della dopamina nella schizofrenia.
Implicazioni cliniche
L’ipotesi che la via comune finale sia la disregolazione presinaptica della dopamina ha alcune importanti implicazioni cliniche. In primo luogo, implica che gli attuali farmaci antipsicotici non stanno trattando l’anomalia primaria e stanno agendo a valle. Mentre i farmaci antipsicotici bloccano l’effetto del rilascio inappropriato di dopamina, possono paradossalmente peggiorare l’anomalia primaria bloccando gli autorecettori D2 presinaptici, con un conseguente aumento compensativo della sintesi di dopamina.
Questo può spiegare perché i pazienti ricadono rapidamente dopo l’interruzione del trattamento, e se i farmaci possono anche peggiorare l’anomalia primaria, spiega anche le ricadute più gravi dopo la sospensione del trattamento. Questo suggerisce che lo sviluppo dei farmaci deve concentrarsi sulla modulazione della funzione presinaptica della dopamina striatale, direttamente o attraverso effetti a monte.
Concezione di salienza
Di solito, il ruolo della dopamina è quello di mediare la salienza motivazionale e quindi dà a una persona la capacità di determinare quale stimolo cattura la sua attenzione e guida il comportamento successivo.
La schizofrenia è associata a un’attribuzione aberrante della salienza dovuta a una trasmissione disregolata della dopamina striatale.
La disregolazione del sistema dopaminergico porta in ultima analisi a stimoli irrilevanti che diventano più importanti, il che fornisce una base per fenomeni psicotici come le idee di riferimento, dove gli eventi quotidiani possono essere stratificati con un senso accresciuto di significato bizzarro. Inoltre, questa errata attribuzione di salienza può portare a comportamenti paranoici e deliri persecutori.
LIMITAZIONI DELL’IPOTESI DI DOPAMINA DELLA SCHIZOPHRENIA
La ricerca attuale mostra che un terzo degli individui con schizofrenia non risponde agli antipsicotici non clozapina nonostante gli alti livelli di occupazione del recettore D2.
Inoltre, uno studio che ha utilizzato la tetrabenazina (usata come aumento) che impoverisce la dopamina presinaptica non è stata trovata efficace nell’aumentare la risposta clinica nella schizofrenia.
Quindi, per un numero significativo di pazienti con schizofrenia, la base dei loro sintomi non è collegata alla disfunzione dopaminergica o è associata a qualcosa di più di un semplice eccesso di dopamina.
In alternativa, questo potrebbe anche significare che per alcuni pazienti con schizofrenia potrebbe esserci un sottotipo non dopaminergico di schizofrenia.
L’attuale ipotesi dopaminergica della schizofrenia non spiega adeguatamente i sintomi cognitivi e negativi. Gli attuali trattamenti che modulano la trasmissione della dopamina hanno solo effetti modesti nel migliorare questi sintomi.
Ci sono voluti due decenni perché l’ipotesi della dopamina si evolvesse e raggiungesse lo stato attuale. Prove più recenti mostrano che un altro neurotrasmettitore, il glutammato, gioca un ruolo essenziale nella schizofrenia.
Il futuro ha probabilmente molti altri segreti sulla schizofrenia che dovrebbero svelarsi con i progressi nella comprensione del cervello.
Per saperne di più:
Guida semplificata ai meccanismi d’azione degli antipsicotici orali