Potter ha fatto il suo debutto sullo schermo nel 1994, nella soap opera della CBS The Young and the Restless nel ruolo di Sharon Newman. Nel 1995, la Potter ha partecipato al video musicale della canzone “Tall, Tall Trees” dell’artista country Alan Jackson. In seguito è apparsa in diversi film, tra cui Con Air (interpretando la moglie del personaggio di Nicolas Cage) e recitando con Robin Williams in Patch Adams. Nel 1998, ha interpretato l’interesse amoroso del corridore condannato Steve Prefontaine nel film Without Limits, ed è anche apparsa nella commedia britannica Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998). Nel 2001, ha avuto due ruoli importanti, co-protagonista con Freddie Prinze, Jr. in Head Over Heels, e nel thriller Along Came a Spider con Morgan Freeman, basato sul best-seller di James Patterson.
Nel 2004, Potter ha interpretato il ruolo di Alison Gordon nel primo film di Saw. In seguito la Potter ha lavorato in televisione. Ha fatto parte del cast del legal drama della ABC Boston Legal, ma ha lasciato durante la seconda stagione. Nel 2009, Potter è diventata un membro del cast della nuova serie TNT Trust Me che è stata cancellata dopo la prima stagione a causa dei bassi ascolti. Nel 2009, ha avuto un ruolo principale nel remake horror-thriller di The Last House on the Left di Wes Craven, al fianco di Tony Goldwyn.
Potter ha interpretato il ruolo di Kristina Braverman nel comedy-drama Parenthood, ricevendo il plauso della critica per la sua performance nella quarta stagione. Nel 2013, ha vinto il Critics’ Choice Television Award per la migliore attrice non protagonista in un film drammatico ed è stata nominata per un Golden Globe Award come migliore attrice non protagonista – serie, miniserie o film per la televisione per il suo ruolo nello show.
Nel 2014, la Potter ha creato Monica Potter Home, un’azienda di prodotti per la casa di lusso, cura della pelle naturale e arredamento a Cleveland, Ohio. L’attività è iniziata sulla base del suo regime di cura della pelle che faceva uso di oli essenziali di olivello spinoso. Suo padre ha iniziato a usare un balsamo, un prodotto naturale, su di lei quando era una bambina a causa del suo eczema. Il business è un affare di famiglia; sua madre e le sue sorelle lavorano per lei nel business. Nel 2017, con il fallimento del business, ha collaborato con Marcus Lemonis di The Profit della CNBC. Lei e il suo business sono apparsi con la sua famiglia e i suoi colleghi nella stagione 5, episodio 4.
Nel 2015, Potter è stata raggiunta da sua madre e da tutte e tre le sorelle in Celebrity Family Feud. L’anno successivo, è apparsa in una serie reality di HGTV intitolata Welcome Back Potter, che ha raccontato l’acquisto e il restauro della sua casa d’infanzia a Cleveland, Ohio, trent’anni dopo che la famiglia l’aveva venduta nel 1987.
Nel 2016, il frontman dei Counting Crows Adam Duritz ha confermato che la canzone della band Mrs Potter’s Lullaby, dall’album This Desert Life (1999), è stata scritta su una versione immaginaria di lei, poiché non si erano mai incontrati. Duritz ha spiegato che la serendipità fece sì che si incontrassero (per la prima volta) per una cena casuale con amici del settore il giorno in cui la band stava registrando la canzone, e Potter tornò in studio con Duritz per guardarli registrare. Diventarono amici, e un nastro che lui dimenticò di averle dato la sera della registrazione finì per salvare la canzone, che la band sentiva di aver rovinato durante la post-produzione e aveva deciso di non tenere sull’album.