Neurologia infantile: Sindrome di Zellweger

DISCUSSIONE

La diagnosi differenziale del neonato ipotonico dismorfico con scarsa alimentazione comprende la ZS, la trisomia 21 (sindrome di Down), la sindrome di Prader-Willi e le malattie neuromuscolari congenite (ad esempio, l’atrofia muscolare spinale, la distrofia miotonica congenita di tipo 1, la miotubulia legata al X, le miopatie multiminicore). L’aspetto del paziente e l’esame fisico possono rivelare alcune caratteristiche salienti che suggeriscono la ZS piuttosto che altre condizioni congenite (figura, tabella).1,2 I pazienti che si presentano al di fuori del periodo neonatale possono essere valutati per la sindrome di Usher tipo I o II, l’amaurosi congenita di Leber, la sindrome di Cockayne, o le leucodistrofie congenite (malattia di Krabbe, leucodistrofia metacromatica). L’età più avanzata alla presentazione indica una delle forme meno gravi di disordini perossisomiali, ad esempio l’adrenoleucodistrofia neonatale o la malattia di Refsum infantile.

La prevalenza mondiale della ZS è stimata tra 1:50.000 e 1:100.000, con segnalazioni di una maggiore incidenza di ZS nella regione Saguenay-Lac-St-Jean del Quebec e una minore incidenza in Giappone.1,3,4

La descrizione iniziale pubblicata della ZS descriveva diversi membri di una singola famiglia con anomalie congenite multiple che coinvolgevano il cervello, il fegato e i reni; gli autori hanno giustamente descritto questo come una sindrome “cerebroepatorenale”.5 Mentre oggi si sa di più sulla genetica della ZS, il fenotipo clinico rimane come inizialmente descritto ed è esemplificato dal caso di esempio (figura). Riflettendo l’ubiquità dei perossisomi, i bambini con ZS hanno anomalie congenite multiple evidenti alla nascita che coinvolgono gli occhi, le ossa, il fegato, i reni, le ghiandole endocrine e il cervello (tabella). L’ipotonia è marcata; i problemi di alimentazione e respiratori continuano per tutta la vita. I pazienti ZS fanno pochi progressi nello sviluppo. ZS è fatale nei primi anni di vita.

ZS è un disordine ereditario autosomico recessivo del perossisoma, un organello intracellulare composto da una singola membrana contenente una matrice incorporata con oltre 50 enzimi per il metabolismo degli acidi grassi.6 Il corretto assemblaggio di un perossisoma richiede una serie unica di proteine denominate “perossine”. Le perossine aiutano a incorporare gli enzimi nella matrice del perossisoma in formazione. Una mutazione in un gene della perossina, o “PEX”, produce una perossina ridotta o non funzionante. Una perossina difettosa significa che i perossisomi potrebbero non formarsi o, se si assemblano, avere livelli più bassi o non rilevabili di enzimi interni chiave. I perossisomi incompleti non riescono a svolgere i loro compiti metabolici, compresa la β-ossidazione degli acidi grassi con una catena di lunghezza superiore a 22 carboni, l’α-ossidazione dell’acido fitanico e composti simili, l’ossidazione dell’acido pipecolico e la sintesi precoce dei plasmalogeni.6 L’accumulo intracellulare di VLCFA danneggia gli organi in via di sviluppo (ad esempio fegato, ossa, reni) ed è particolarmente deleterio per il cervello in formazione. C’è un caratteristico difetto di migrazione neuronale dei neuroni corticali che non riescono a raggiungere le loro destinazioni all’interno degli strati più alti della neocorteccia.7 Macroscopicamente e sulle neuroimmagini, le conseguenze sulla morfologia del cervello possono includere anomalie del giro corticale (lissencefalia, pachigiria, polimicrogiria), leucoencefalopatia generalizzata o focale e atrofia del cervello.7

Ci sono 16 geni PEX umani conosciuti, e mutazioni associate alla malattia sono state identificate in 13 di questi geni.6 La ZS è più comunemente causata da mutazioni nei geni PEX1 (due terzi dei casi) e PEX66; PEX5 era la mutazione più comune in una coorte del Medio Oriente.8 La mutazione PEX specifica di un paziente non può essere prevista dalle anomalie biochimiche del siero. Mentre alcune mutazioni possono essere correlate a fenotipi noti, la variabilità si verifica e solo la caratterizzazione delle prestazioni perossisomiali in colture di tessuti derivati dal paziente può stabilire definitivamente le conseguenze biochimiche di una data mutazione genetica in vivo.6,7

Mentre i disturbi mitocondriali degli acidi grassi sono inclusi nello screening neonatale, i disturbi perossisomiali no. Il test di screening appropriato per un neonato con sospetto di ZS è una misurazione dei livelli plasmatici di VLCFA. Elevate concentrazioni plasmatiche dei seguenti VLCFA – l’acido esacosanoico (designato C26:0 per una catena di carbonio 26 completamente satura), l’acido esacosenoico monoinsaturo (C26:1) e l’acido tetracosenoico (C24:0) – oltre a rapporti elevati di C26:0 all’acido docosanoico (C22:0) e C24:0 a C22:0 sono compatibili con la malattia perossisomiale. Questi risultati non implicano un’anomalia biochimica specifica o una mutazione genetica. Un valore anormale nel VLCFA richiede ulteriori test, compresa la misurazione ripetuta del VLCFA e l’analisi di altri marcatori perossisomiali come l’acido fitanico plasmatico, l’acido pristanico, i plasmalogeni, l’acido pipecolico plasmatico o urinario e gli acidi biliari plasmatici o urinari. Alcuni laboratori eseguono abitualmente il test VLCFA in concomitanza con questi altri parametri, ovviando alla necessità di una valutazione supplementare. Il profilo VLCFA di un paziente con ZS sarà spesso drammaticamente anormale, ma è importante notare i limiti di questi test. Una dieta chetogenica eleverà i livelli di VLFCA. L’acido fitanico e pristanico si accumulano con la dieta e sono normali nel neonato. I livelli di plasmalogeno possono essere normali nei neonati di età superiore alle 20 settimane. Pertanto, una biopsia della pelle dovrebbe essere ottenuta da ogni sospetto paziente con ZS per stabilire una linea cellulare per indagini future.

I test genetici per scopi di pianificazione familiare dovrebbero essere considerati in potenziali portatori prima della gravidanza e nei casi in cui un genitore o un parente di primo grado è un portatore noto o c’è un fratello o un parente con un disturbo della biogenesi perossisomiale. La diagnosi genetica preimpianto è possibile, così come la diagnosi prenatale utilizzando cellule coltivate derivate da cellule amniotiche o placentari.7