I cancri del corpo uterino, la stragrande maggioranza dei quali sono carcinomi endometriali, sono diagnosticati in circa 47.130 donne ogni anno negli Stati Uniti, il che li rende la neoplasia più frequentemente diagnosticata del tratto ginecologico, e la quarta neoplasia più comunemente diagnosticata nelle donne in generale. La stragrande maggioranza dei carcinomi endometriali sono dell’istotipo endometrioide, sono localizzati all’utero alla presentazione, e di conseguenza hanno una buona prognosi. I carcinomi sierosi endometriali (ESC), noti anche come carcinomi sierosi papillari uterini, rappresentano circa il 10% dei carcinomi endometriali e sono stati tradizionalmente concettualizzati come un istotipo clinicamente aggressivo poiché sono responsabili fino al 40% di tutti i decessi e le recidive associate al cancro endometriale. A livello clinico, questa aggressività è legata, almeno in parte, allo stadio relativamente più elevato in cui si presentano le pazienti ESC. Per esempio, tra i tumori endometriali riportati alla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia per il periodo 1999-2001, solo 1021 (13,9%) dei 7333 tumori endometrioidi erano in fase avanzata, rispetto ai 143 (41,3%) dei 346 CSE. Almeno il 37% dei casi di CSE che non mostrano invasione nell’utero sono risultati avere una malattia in stadio III o IV dopo una completa stadiazione chirurgica, il che evidenzia l’importanza di quest’ultima procedura nel definire accuratamente l’estensione della malattia per i pazienti con questo cancro. Tuttavia, per le pazienti che hanno veramente una malattia del corpo uterino confinata dopo la stadiazione chirurgica, e certamente quelle con stadio IA, malattia non monoinvasiva o minimamente invasiva, i risultati riportati sono stati da buoni a eccellenti, anche se la gestione adiuvante ottimale per queste pazienti rimane una questione di dibattito. Per i pazienti con malattia in stadio III o IV, i risultati riportati sono stati generalmente desolanti, indipendentemente dalle modalità terapeutiche adiuvanti. Questi risultati evidenziano l’importanza di intercettare la malattia in una fase precoce, e possibilmente applicare un intervento ablativo prima del suo sviluppo.
Il concetto di una fase intraepiteliale, non invasiva e possibilmente precancerosa delle CSE è stato riconosciuto per quasi due decenni. Questa lesione è stata variamente designata come “carcinoma endometriale intraepiteliale” (EIC), “EIC sieroso”, “carcinoma superficiale uterino”, “carcinoma endometriale in situ” e “carcinoma sieroso minimo”. Questa lesione è caratterizzata dalla colonizzazione e dalla sostituzione dell’endometrio superficiale benigno e delle ghiandole con cellule che sono citologicamente identiche al carcinoma sieroso, è spesso multifocale, è visto in associazione con fino all’89% dei casi di CSE, ed è stato postulato per molti anni per rappresentare la lesione precursore della CSE. È stato anche riconosciuto da tempo, tuttavia, che un sottogruppo significativo (fino a due terzi) di pazienti con EIC sieroso puro (e nessun ESC come convenzionalmente definito) può avere una malattia extrauterina della stessa morfologia, immunofenotipo e caratteristiche molecolari. Le proprietà biologiche specifiche dei carcinomi con il fenotipo sieroso (possibilmente legate ad alterazioni delle molecole di adesione cellulare) conferiscono loro la capacità di disseminare anche in assenza di una crescita invasiva morfologicamente apparente. Quindi, in pratica, anche se l’EIC sierosa può rappresentare un modello di crescita non invasivo delle CSE, ha le stesse implicazioni cliniche di queste ultime e non può essere considerata una lesione precancerosa ai fini della prevenzione. Questo riconoscimento si riflette nelle raccomandazioni di gestione del paziente per le CSE sierose, che rispecchiano in gran parte quelle per le CSE convenzionali in stadio iniziale, e comprendono l’isterectomia totale, la salpingo-ovariectomia bilaterale, la dissezione dei linfonodi pelvici e periaortici, le biopsie peritoneali multiple e l’omentectomia, con la necessità di una chemioterapia adiuvante che dipende dai risultati ottenuti.
Gli studi del nostro gruppo negli ultimi dieci anni hanno definito una lesione che consideriamo essere un pre-cancro più probabile per la CSE, e che abbiamo designato come “Displasia ghiandolare endometriale” (EmGD). In uno studio, questa lesione è stata identificata in circa la metà (53%) degli endometri “benigni” adiacenti ai casi convenzionali di CSE esaminati, rispetto all’1,7% dei tumori endometrioidi. Il tipico focus EmGD mostra segmenti epiteliali (epitelio superficiale o singole cellule isolate) rivestiti da cellule con nucleomegalia (2-4 volte l’endometrio a riposo, rispetto a 4-5 volte nell’EIC sieroso), nucleoli apprezzabili ma non appariscenti, ipercromasia variabile, perdita di polarità nucleare, e generalmente si distinguono dall’endometrio di fondo in cui sono identificati. Sono multifocali fino all’86% delle pazienti, ma ogni focus è solitamente inferiore a 1 mm. Abbiamo recentemente delineato la base probatoria per la considerazione della EmGD come lesione precancerosa per la CSE in un recente e autorevole articolo di revisione. L’EmGD soddisfa i criteri del National Cancer Institute per una lesione precancerosa, come brevemente riassunto di seguito. Il primo criterio richiede che la lesione precancerosa presunta sia distinta dal tessuto normale da cui è sorta. Come descritto in precedenza, l’EmGD soddisfa questo criterio. Il secondo criterio richiede che il precanceroso presunto condivida alcune, ma non tutte le proprietà molecolari e fenotipiche della lesione cancerosa. Come abbiamo dettagliato altrove, quando il carico mutazionale TP53 tra ESC (incluso EIC sieroso) e EmGD è stato confrontato, è chiaramente maggiore nel primo. A livello morfologico, per definizione, le ESC/EIC mostrano una maggiore anaplasia rispetto alle EmGD. A livello fenotipico, il fattore di crescita insulino-simile II mRNA-binding protein 3 (IMP3), una proteina altamente espressa nelle ESC, mostra un livello di espressione significativamente inferiore nelle EmGD rispetto alle ESC. Il terzo criterio che deve essere soddisfatto è che quando un precanceroma progredisce in cancro, il cancro risultante deve nascere da cellule all’interno del precanceroma. La nostra analisi delle mutazioni del gene TP53 (esoni 5-8) in 6 uteri con EmGD e ESC ha identificato almeno 1 mutazione identica in tutti e sei. I saggi HUMARA hanno anche identificato perdite alleliche identiche in lesioni sincrone di EmGD, EIC sierosa e ESC fino al 75% dei casi. Il quarto criterio è che ci sia un metodo con cui la lesione precancerosa può essere diagnosticata (vedi caratteristiche morfologiche diagnostiche sopra). Il quinto e ultimo criterio è che la lesione precancerosa aumenta il rischio di cancro. Su quest’ultimo punto, c’è solo uno studio retrospettivo disponibile, in cui sono state rivalutate le biopsie “benigne” che hanno preceduto la diagnosi di CSE e sono state rianalizzate le lesioni che soddisfano i criteri diagnostici per l’EmGD. Sulla base di questo studio, è stato stimato che la diagnosi di EmGD in una biopsia endometriale può conferire un rischio fino a 9 volte maggiore di sviluppare la CSE, anche se si riconosce facilmente che sono necessarie ulteriori ricerche per definire veramente la storia naturale della lesione. Di conseguenza, sulla base della totalità di questi risultati clinicopatologici, l’EmGD è il più probabile candidato precanceroso per la CSE al momento attuale.
Una varietà di alterazioni molecolari sono state descritte nella CSE. L’evento molecolare primario coinvolge mutazioni nel gene soppressore del tumore TP53, che sembra essere un evento precoce nella carcinogenesi sierosa e un evento frequente e quasi uniforme nella malignità stabilita. Le mutazioni del gene TP53 si verificano nel 22,7 – 96% delle CSE, e la sovraespressione della proteina p53 è vista in circa il 76%-90%. Le cellule endometriali morfologicamente normali adiacenti alle CSE sono state trovate per mostrare occasionalmente una forte espressione di p53 come valutato da immunoistochimica, e questi focolai sono stati designati come “firme p53”. Le firme p53 hanno un’associazione significativamente più forte con i carcinomi sierosi, rispetto ai carcinomi endometrioidi, e hanno una frequenza di mutazione del gene TP53 che è paragonabile all’EmGD, ma significativamente inferiore all’EIC/ESC sieroso (38). Inoltre, casi occasionali mostrano mutazioni TP53 identiche in tutte e 3 le lesioni (firme p53, EmGD, EIC/ESC sieroso). Questi e altri risultati hanno costituito la base per un modello di carcinogenesi endometriale sierosa che abbiamo recentemente proposto, in cui una sequenza di lesioni appare attraverso il progressivo accumulo di aberrazioni molecolari: endometrio a riposo→ firme p53→EmGD→EIC sierosa→ESC . Altre aberrazioni molecolari e fenotipiche degne di nota che sono state descritte nelle ESC includono l’instabilità genetica, l’upregolazione di p16 e la probabile disregolazione di entrambe le vie del ciclo cellulare p16(INKA)/Cyclin D-CDK/pRb-E2F e ARF-MDM2-p53, amplificazione di HER2/neu, mutazioni PIK3CA, sovraespressione di IMP3, EGFR, HMGA2 e Nrf2, perdita di espressione di CD44 e dei recettori degli estrogeni e del progesterone, evidenza di trasformazione da epiteliale a mesenchimale e alterazioni nell’espressione delle molecole di adesione cellulare. Come precedentemente notato, le mutazioni TP53 sembrano essere gli eventi molecolari centrali e più precoci nella carcinogenesi sierosa endometriale.
Come è vero per molti tumori, una significativa riduzione della mortalità delle pazienti può essere ottenuta con la diagnosi e il trattamento della malattia in una fase precoce una volta che si sviluppa, o la prevenzione della malattia dallo sviluppo in primo luogo. La diagnosi accurata e il trattamento delle lesioni precursori della CSE è un approccio preventivo che può alla fine ridurre l’incidenza e la mortalità di questa malattia. Attualmente, indipendentemente dal fatto che una paziente si trovi nella fase EmGD, EIC sierosa o ESC della sua malattia, deve essere eseguita una biopsia endometriale, di solito a causa della presentazione della paziente con sanguinamento uterino anormale o cellule ghiandolari anormali trovate sul Pap test. Sfortunatamente, attualmente non ci sono metodi di screening non invasivi che si siano dimostrati efficaci per i carcinomi endometriali in generale. Dato il ruolo centrale che le mutazioni TP53 giocano nella carcinogenesi sierosa endometriale, una possibilità, che stiamo attualmente valutando, è l’utilità degli anticorpi sierici anti-p53 in questo contesto. Nei tumori del polmone e della testa e del collo, ci sono rapporti che non solo attribuiscono in modo variabile un certo valore prognostico alla valutazione di questi anticorpi, ma suggeriscono anche che gli anticorpi anti-p53 possono essere visti nella fase subclinica dello sviluppo del cancro. Sarebbe quindi di enorme interesse indagare quanto precocemente gli anticorpi anti-p53 siano rilevabili nel processo di sviluppo delle CSE, e se la loro misurazione fornirà il livello richiesto di sensibilità e specificità per l’uso clinico, compresa la stratificazione dei pazienti con una diagnosi bioptica di EmGD riguardo al loro rischio di una concomitante lesione più grave. Sono urgentemente necessari studi su larga scala e multiistituzionali per definire in modo prospettico gli esiti nelle pazienti a cui viene diagnosticato un precanceroso sieroso (o una lesione sospetta per un precanceroso) in una biopsia endometriale. Le linee guida per la gestione delle pazienti basate sull’evidenza possono quindi essere formulate e applicate in modo uniforme. Nel frattempo, possiamo solo sperare che con la ricerca continua e il conseguente chiarimento di queste questioni, la promessa di un approccio preventivo si sposterà dal regno teorico a quello pratico.