Le risposte cellulari a decine di citochine e fattori di crescita sono mediate dalla via di segnalazione evolutivamente conservata Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) (Fig. 1). Queste risposte includono proliferazione, differenziazione, migrazione, apoptosi e sopravvivenza cellulare, a seconda del segnale, del tessuto e del contesto cellulare. La segnalazione JAK/STAT è essenziale per numerosi processi di sviluppo e omeostatici, tra cui l’ematopoiesi, lo sviluppo delle cellule immunitarie, il mantenimento delle cellule staminali, la crescita dell’organismo e lo sviluppo della ghiandola mammaria (Ghoreschi et al. 2009).
La via JAK/STAT (vista semplificata).
Le Janus kinasi (JAKs) sono state identificate attraverso il confronto delle sequenze come una classe unica di tirosin-chinasi che contengono sia un dominio catalitico che un secondo dominio simile alla chinasi che ha una funzione autoregolatoria, da cui l’omaggio al dio romano bifronte. Sono state collegate funzionalmente alle STAT e alla segnalazione dell’interferone in potenti schermi genetici di cellule somatiche (Darnell et al. 1994; Schindler e Plumlee 2008). La cascata JAK/STAT è tra le più semplici delle vie di segnalazione conservate nei metazoi. Il legame di un ligando extracellulare porta all’attivazione del percorso attraverso modifiche ai recettori che permettono alle JAK intracellulari ad essi associate di fosforilarsi a vicenda. Le JAK trans-fosforilate poi fosforilano i substrati a valle, compresi sia il recettore che le STAT. Le STAT attivate entrano nel nucleo e si legano come dimeri o come oligomeri più complessi a specifiche sequenze di enhancer nei geni target, regolando così la loro trascrizione (Fig. 2).
La via JAK/STAT.
Nei mammiferi, ci sono quattro membri della famiglia JAK e sette STAT. Diverse JAK e STAT sono reclutate in base alla loro specificità tissutale e ai recettori coinvolti nell’evento di segnalazione (Schindler e Plumlee 2008). Negli invertebrati, il percorso JAK/STAT di Drosophila è stato ampiamente studiato e comprende solo una JAK e una STAT (Arbouzova e Zeidler 2006). Anche se il percorso canonico JAK/STAT è semplice e diretto, i componenti del percorso regolano o sono regolati da membri di altri percorsi di segnalazione, compresi quelli che coinvolgono l’ERK MAP kinasi, PI 3-kinasi (PI3K), e altri. Inoltre, le attività non canoniche di JAK e STAT influenzano lo stato trascrizionale globale attraverso la modifica della struttura della cromatina (Li 2008; Dawson et al. 2009).
Le mutazioni della JAK umana causano numerose malattie, tra cui la grave immunodeficienza combinata, la sindrome iperIgE, alcune leucemie, la policitemia vera e altri disturbi mieloproliferativi (Jatiani et al. 2010). A causa del ruolo causale in queste malattie e della loro importanza centrale nella risposta immunitaria, le JAK sono diventate bersagli attraenti per lo sviluppo di terapie per una varietà di disturbi del sistema ematopoietico e immunitario (Pesu et al. 2008; Haan et al. 2010). A causa della pleiotropia della via JAK/STAT, si stanno cercando agenti che perturbino selettivamente membri specifici della famiglia.