DISCUSSIONE
L’iperammonemia si riferisce ad un aumento del livello di ammoniaca nel sangue. L’ammoniaca è un costituente normale di tutti i fluidi corporei, e il corpo espelle l’ammoniaca in eccesso come urea dopo la sintesi nel fegato da parte degli enzimi comunemente chiamati enzimi del ciclo dell’urea. L’ammoniaca nell’uomo è generata dall’idrolisi batterica dell’urea e di altri composti azotati nell’intestino, dal ciclo dei nucleotidi purinici, dalla transaminazione degli aminoacidi nel muscolo scheletrico e da altri processi metabolici nei reni e nel fegato. Se l’ammoniaca si accumula nel sangue, può attraversare la barriera emato-encefalica e provocare i disturbi neurologici associati all’iperammonemia (1).
Le cause primarie dell’iperammonemia includono enzimopatie congenite nel ciclo dell’urea, come le carenze di ornitina transcarbamoilasi e argininosuccinato liasi. Questi disturbi possono portare a vari gradi di iperammonemia a seconda dell’enzima interessato e se la carenza genetica è eterozigote o omozigote. L’iperammonemia secondaria si verifica comunemente in presenza di disturbi epatici che portano all’encefalopatia portosistemica, ma può verificarsi in assenza di disfunzione epatica in disturbi come la sindrome di Reye, l’ureterosigmoidostomia e l’infezione in una vescica neurogena. La tossicità dei farmaci come risultato della distruzione delle vie mitocondriali da parte di farmaci come il cianuro, la carbamazepina, l’acido valproico, il ferro e i citotossici può anche causare iperammonemia secondaria, e si pensa che questo sia il meccanismo principale con cui l’iperammonemia non epatica o non cirrotica può verificarsi in persone esposte a questi farmaci (2, 4-9).
Comuni agenti chemioterapici che sono stati implicati nella sindrome di iperammonemia non epatica/noncirrotica includono la citarabina, vincristina, amsacrina, etoposide, L-asparaginasi, ciclofosfamide e 5-fluorouracile in varie combinazioni. D’altra parte, l’iperammonemia è anche nota per essere una rara complicazione dei tumori maligni con e senza chemioterapia (4). È stata riportata come complicazione di leucemie acute, mieloma multiplo e tumori degli organi solidi. Recentemente, anche i regimi chemioterapici per il cancro del pancreas come FOLFIRINOX sono stati implicati. Anche lo sviluppo di shunt splenorenali può manifestarsi con iperammonemia (10).
L’iperammonemiaoncirrotica come causa di stato mentale alterato rimane una diagnosi di esclusione. Nel nostro paziente, l’elevato livello di ammoniaca nel sangue e la rapida risoluzione dei sintomi unita alla riduzione del suo livello di ammoniaca nel sangue ci hanno indotto a sospettare che l’iperammonemia potesse essere la causa della sua presentazione. La sua presentazione clinica e il successivo decorso clinico erano simili a quelli dei pazienti descritti in precedenti casi di iperammonemia non cirrotica/non epatica (2-8).
La causa esatta dell’iperammonemia nel nostro paziente non era certa. Aveva un tumore maligno del pancreas non resecabile, e c’era una storia remota di somministrazione di 5-fluorouracile come parte del suo trattamento (5). Il 5-fluorouracile è uno degli agenti chemioterapici che sono stati implicati come causa di iperammonemia non epatica/noncirrotica (6, 11). Non siamo inoltre in grado di escludere completamente qualsiasi infezione minore o subclinica nei pochi giorni precedenti la sua presentazione. Infezioni minori come la faringite sono state segnalate per portare ad uno stato leggermente più catabolico e scatenare l’iperammonemia, in particolare nelle persone con carenze parziali degli enzimi del ciclo dell’urea (1). I piani per un ulteriore controllo includevano una valutazione per la carenza di enzimi del ciclo dell’urea in vista dei rapporti di carenze parziali che diventano clinicamente evidenti in persone di mezza età (1).
La sindrome di iperammonemia non cirrotica o non epatica è stata descritta anche in associazione con la chirurgia di bypass gastrico. Un rapporto di Fenves et al (3) ha descritto il caso di 5 donne che sono cadute in coma e sono morte nonostante il trattamento con lattulosio, antibiotici, rifornimento nutrizionale e cure di supporto.
La diagnosi di iperammonemia può essere difficile e richiede un alto indice di sospetto. Tuttavia, dovrebbe essere considerata quando una chiara causa di stato mentale alterato non è evidente dopo le indagini di base. Come passo iniziale, è consigliabile escludere ipo- o iperglicemia, azotemia, insufficienza epatica, squilibrio elettrolitico, sepsi, patologie strutturali e vascolari come l’ictus e coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte di tumori. In seguito, la valutazione può essere ampliata per considerare eziologie meno comuni.