Commento
I cristalli urinari in questo paziente non assomigliavano ai cristalli di acido urico o cisteina e, infatti, non assomigliavano a nessun cristallo urinario comunemente trovato. La revisione della letteratura ha rivelato che i cristalli assomigliano molto al 2,8-DHA visto nella maggior parte dei pazienti con deficit di APRT non trattato. Il deficit di APRT (OMIM: 614723) è un raro disturbo ereditario del metabolismo delle purine che porta ad un’eccessiva escrezione urinaria dei cristalli 2,8-DHA, altamente insolubili, che causa calcoli renali, malattia renale cronica e persino malattia renale allo stadio terminale. La diagnosi è confermata dalla diminuzione dell’attività APRT nei lisati dei globuli rossi. Il livello di acido urico nel siero è normale. Anche se i cristalli del probando assomigliavano al 2,8-DHA, la sua attività enzimatica APRT nel lisato eritrocitario era normale a 36 nmol/h/mgHB (range di riferimento 17-32 nmol/h/mgHB) escludendo questa diagnosi.
I risultati dell’aumentata escrezione urinaria di xantina e ipoxantina, rispettivamente a 203 mmol/mol di creatinina (Cr) (riferimento <53mmol/mol Cr) e 414 mmol/mol Cr (riferimento <49mmol/mol Cr), estremamente bassa escrezione frazionale di acido urico a 0.25% (normale 7,28±2,9%) e ipouricemia nel nostro paziente erano altamente suggestivi di xantinuria. Il livello di solfocisteina nelle urine era normale a 7 micromol/g Cr (range di riferimento <80micromol/g Cr) escludendo così la carenza di cofattore molibdeno come causa della xantinuria. Il test genetico del probando ha rivelato una mutazione eterozigote precedentemente descritta, T910M, nell’esone 25 del gene della xantina deidrogenasi (XDH) (c.2729C>T) e una seconda variante eterozigote, precedentemente non identificata, R830C, nell’esone 23 del gene XDH (c.2488C>T). La madre asintomatica del probando era eterozigote per la mutazione T910M e il suo padre asintomatico era eterozigote per la variante R830C. Un anno e mezzo dopo la presentazione iniziale, il peso corporeo è aumentato al 27° percentile e l’altezza al 61° percentile. Il bambino è per lo più asintomatico, ma si nota ancora la presenza di cristalli nelle prime urine del mattino durante gli episodi di malattia acuta. L’esame microscopico dei campioni di urina del primo mattino in più occasioni non ha mostrato alcun cristallo durante i periodi senza malattia. Tuttavia, i rapporti xantina- e ipoxantina-creatinina delle urine (mmol/mol) rimangono elevati a 731 e 248, rispettivamente. La xantinuria ereditaria è un disordine autosomico recessivo del metabolismo delle purine che si manifesta più comunemente con urolitiasi e, in rari casi, insufficienza renale dovuta a nefropatia da cristalli. Il disordine è causato da mutazioni nel gene XDH situato sul cromosoma 2p23 che causa la carenza dell’enzima XDH responsabile della degradazione di ipoxantina e xantina in acido urico. Il deficit di XDH si traduce in una produzione marcatamente ridotta di acido urico e in elevati livelli di xantina e ipoxantina nel plasma e nelle urine (Figura 2). L’elevata clearance renale e l’estrema insolubilità a qualsiasi pH fisiologico possono causare la precipitazione dei cristalli di xantina nei tubuli renali, portando a cristalluria, ematuria, urorolitiasi e, in casi gravi, insufficienza renale. I neonati possono inoltre presentare una FTT e un’infezione del tratto urinario. Le manifestazioni renali possono presentarsi a qualsiasi età, con più del 50% nei bambini di età inferiore ai 10 anni. Nei pazienti più anziani, l’accumulo di xantina nei tessuti extra-renali può causare ulcere duodenali, miopatia o artropatia. Circa il 20% dei pazienti è stato segnalato come asintomatico. L’incidenza sembra essere più alta nelle popolazioni mediterranee e mediorientali.
Cartoon della via del metabolismo delle purine. DNA: Acido desossiribonucleico; RNA: Acido ribonucleico; XDH: Xantina deidrogenasi.
La xantinuria è classificata in due tipi in base alla carenza dell’enzima. Nel tipo I (OMIM 278300), c’è un deficit isolato di XDH mentre nel tipo II (OMIM: 603592), c’è un deficit aggiuntivo dell’enzima aldeide ossidasi (AOX) responsabile del metabolismo dell’allopurinolo. La diagnosi viene fatta attraverso l’identificazione di cristalli, alti livelli urinari di xantina e ipoxantina, bassi livelli di acido urico nel siero e basso FeUA. Sono disponibili anche test genetici. Ad oggi ci sono sette mutazioni riportate che causano la xantinuria di tipo 1 nello Human Gene Mutation Database (HGMD®). Quattro di queste sono mutazioni nonsense o missense, due sono piccole delezioni e una costituisce una piccola inserzione.
Xanthinuria può anche essere associata a carenza di cofattore di molibdeno (OMIM: 252150) dove la solfito ossidasi (SO) è anche inattiva oltre a XDH e AOX ed è caratterizzata da grave coinvolgimento neurologico. Il cofattore di molibdeno è essenziale per la funzione della SO, XDH e AOX. La diagnosi viene fatta sulla base dell’ipouricemia, dei livelli elevati di xantina e di S-sulfocisteina urinaria.
La xantinuria ereditaria viene gestita con un’elevata assunzione di liquidi e una dieta povera di purine. L’alcalinizzazione delle urine è inefficace perché la xantina è insolubile a qualsiasi pH fisiologico. La risposta al trattamento può essere monitorata dalla microscopia delle urine alla ricerca di cristalluria e dal monitoraggio periodico dell’escrezione urinaria di xantina e ipoxantina.