Discussione
Numerosi farmaci a base di erbe hanno effetti sul sistema nervoso centrale e hanno il potenziale di influenzare negativamente i pazienti con epilessia. Sono state segnalate crisi epilettiche di nuova insorgenza in pazienti che assumono CAM quando non sono state trovate altre cause. Segnaliamo un caso di stato epilettico associato all’ingestione di olio di borragine. L’olio di borragine (B. officinalis) è stato utilizzato per il trattamento della depressione, infiammazione, febbre e tosse, anche se questi usi non sono stati empiricamente testati. Il GLA, un acido grasso polinsaturo, è l’ingrediente dell’olio di semi di borragine che si dice sia responsabile dei suoi effetti benefici, in particolare anti-infiammatori. I prodotti a base di olio di borragine contengono tipicamente il 20-27% di GLA.
L’olio di semi di borragine è una fonte significativa di acido gamma-linolenico, C18:3(n-6), che viene convertito in acido dihomo-gamma-linolenico (DGLA), un precursore di una varietà di prostaglandine della serie 1 e leucotrieni della serie 3. Si pensa che il GLA eserciti il suo effetto terapeutico in condizioni reumatologiche e dermatologiche inibendo la sintesi dei leucotrieni, con conseguenti effetti antinfiammatori e antitrombotici. È stato stimato che l’olio di semi di borragine contenga la più alta quantità di GLA: il 23% rispetto all’olio di semi di ribes nero o all’olio di enotera, entrambi ben noti come fonti di integratori a base di GLA. L’olio di semi di borragine contiene anche alte concentrazioni (fino al 35-38%) di LA, un altro acido grasso omega-6, e un precursore di GLA nel normale metabolismo degli acidi grassi. Due metaboliti minori tossici putativi di LA, leukotoxindiol (LTX) e isoleukotoxindiol (iLTX), possono derivare dall’attività dell’epossidoidrolasi su LA. Nel normale metabolismo degli acidi grassi, LA viene convertito in GLA per mezzo di una Δ6-desaturasi nella fase limitante del metabolismo degli acidi grassi essenziali. GLA viene poi convertito in DGLA e poi in acido arachidonico (AA). In uno studio a dose singola del metabolismo di LA radiomarcato in soggetti sani, la percentuale di LA recuperata come AA era molto bassa (0,05% della dose radiomarcata).
Nella nostra revisione della letteratura del sistema nervoso centrale (CNS) effetti relativi a GLA o LA, abbiamo trovato solo due relazioni che descrivono un totale di cinque casi di presunti attacchi indotti da GLA. Tre pazienti con schizofrenia hanno sviluppato un’epilessia del lobo temporale confermata dall’EEG dopo aver iniziato il trattamento con olio di enotera. Tutti i pazienti sono migliorati dopo il ritiro dell’olio di primula e l’istituzione del trattamento con carbamazepina. Le crisi tonico-cloniche generalizzate sono state descritte in altri due pazienti schizofrenici dopo aver iniziato il trattamento con l’olio di enotera. Tuttavia, uno studio recente ha messo in discussione queste due precedenti serie di casi. Va notato che tutti e cinque i casi hanno usato l’olio di enotera piuttosto che l’olio di borragine, che è stato utilizzato dal nostro paziente. L’olio di borragine può avere il potenziale di abbassare la soglia delle crisi anche se alcuni studi riportano effetti antiepilettici degli acidi grassi GLA e LA. La ricerca a questo proposito è mista e quindi non si possono trarre conclusioni certe. Queste preparazioni a base di erbe possono essere meglio evitate dai pazienti affetti da epilessia, almeno fino a quando questo problema non sarà chiarito.
In una revisione della tossicità del LA, i due metaboliti monoepossidi (LTX diolo e iLTXdiolo) derivanti dall’azione dell’epossidoidrolasi piuttosto che della Δ6-saturasi, hanno mostrato significativi effetti citotossici in una serie di test in vitro e in vivo. I meccanismi citotossici includevano: ridotto consumo di ossigeno mitocondriale e perdita del potenziale di membrana cellulare. Gli effetti sugli organi includevano il rilassamento della muscolatura liscia (stomaco suino), lesioni polmonari simili all’ARDS (ratti) e una funzione cardiaca depressa (cani). Inoltre, gli acidi grassi polinsaturi possono essere ossidati in cellule e tessuti in aldeidi ossigenate α,β-insaturi. Queste tossine putative sono state implicate in una serie di condizioni patologiche tra cui infiammazione cronica, neurodegenerazione e cancro. Il loro ruolo nelle convulsioni non è chiaro.
L’analisi di un campione di sangue ottenuto all’ammissione dal nostro paziente ha dimostrato una concentrazione elevata di GLA (1.165 μmol/L) ma un basso livello di LA (871 μmol/L). Gamme di riferimento (>18 anni di età) per le analisi degli acidi grassi essenziali danno un range di 16-150 μmol/L per GLA e 2,270-3,850 μmol/L per l’acido linoleico. (Informazioni fornite per gentile concessione di Mayo Medical Laboratories, Rochester, MN, USA).
In uno studio dei livelli di acidi grassi essenziali in controlli normali (n = 31), asma / rinite allergica pazienti (n = 35), e pazienti con dermatite atopica (n = 35), i livelli di controllo di LA erano 2,902.65 ± 742.25 μmol/L e livelli di controllo di GLA erano 22.07 ± 15.65 μmol/L . Un altro studio della farmacocinetica di acido gamma-linolenico in volontari sani dopo l’ingestione di olio di enotera trovato livelli di LA e GLA di essere 327.3 ± 155.2 μg/ml (1167.0 ± 553.4 μmol/L) e 11.4 ± 9.7 μg/ml (40.9 ± 34.8 μmol/L), rispettivamente. Al contrario, nel nostro paziente, le concentrazioni regolate non lipidiche di LA e GLA erano 244 μg/ml (871 μmol/L) e 324 μg/ml (1.163 μmol/L).
Le ragioni per la mancata rilevazione nel CSF nel nostro paziente possono includere limitazioni metodologiche, riduzione delle concentrazioni di GLA e LA a causa di un ritardo nella puntura lombare (che si è verificato 2 giorni dopo il campione di sangue che è stato analizzato per GLA e LA) e la possibilità che un metabolita tossico non misurato di GLA o LA (come un aldeide ossigenato α,β-insaturo o diolo) era presente nel CSF in quantità maggiore rispetto a GLA o LA. GLA e LA, insieme a una serie di altri acidi grassi liberi polinsaturi (palmitico, oleico, miristico) sono presenti nel CSF normale: uno studio di lesioni cerebrali traumatiche e controlli sani trovato una concentrazione media di LA nel liquido spinale di 356 μmol/L (intervallo di errore non fornito) nei controlli . La presenza di livelli rilevabili di acidi grassi liberi polinsaturi nel CSF in individui sani suggerisce fallimento metodologico come la spiegazione più probabile per le concentrazioni non rilevabili di GLA e LA in quella matrice nel nostro paziente.
L’ingestione di olio di semi di borragine spiega probabilmente l’alto livello ematico di GLA rilevato nel nostro paziente. Nel normale metabolismo degli acidi grassi, LA alimentare viene convertito in GLA per mezzo di Δ6-saturasi. GLA esogeno, da ingestione di olio di semi di borragine per esempio, sarebbe bypassare questo passo limitante e potrebbe portare al livello molto elevato di GLA (rispetto a LA) trovato nel nostro paziente. La concentrazione di LA nel nostro paziente è stata trovata inferiore alle concentrazioni di LA trovate nei soggetti di controllo durante uno studio di trattamento della dermatite atopica-GLA e in uno studio farmacocinetico del metabolismo di GLA. Altre spiegazioni per gli alti livelli di GLA e i bassi livelli di LA trovati nella nostra paziente potrebbero essere unici al prodotto che ha ingerito. Purtroppo, la preparazione a base di erbe che la nostra paziente ha iniziato non è mai stata recuperata e quindi non è stato possibile effettuare un’analisi del contenuto di GLA e LA. Un errore di composizione o di formulazione potrebbe aver portato alla somministrazione di dosi eccessive di GLA. L’alto livello di GLA trovato nel nostro paziente, la vicinanza del suo consumo di olio di semi di borragine 1 settimana prima che le sue crisi sviluppate, e la serie limitata di casi che descrivono crisi del lobo temporale in via di sviluppo dopo la somministrazione di GLA riportati in letteratura, suggeriscono che il consumo di olio di semi di borragine è stato associato con la malattia del nostro paziente sia causando direttamente o smascherando un disturbo non diagnosticato sequestro. È altrettanto possibile che qualche tossina non ancora identificata in B. officinalis potrebbe essere responsabile dello sviluppo di crisi sia dopo un’eccessiva ingestione di olio di borragine, o forse in un sottoinsieme di coloro che lo usano terapeuticamente.
Abbiamo cercato di ottenere dal marito una lista completa degli integratori presi dalla paziente. Al risveglio dal coma indotto dal pentobarbital, è stato difficile per la paziente fornire ulteriori informazioni a causa del deterioramento della memoria a breve termine. Due dei suoi integratori, il coenzima Q10 e la L-carnitina sono stati raramente associati a convulsioni, ma non della varietà del lobo temporale. È possibile che qualche integratore non segnalato possa aver contribuito alla sua malattia direttamente o interagendo con l’olio di borragine.
Indagini cliniche approfondite nella nostra paziente non sono riuscite a identificare una causa alternativa infettiva o tossicologica delle sue crisi. Se non altro, il nostro caso serve ad evidenziare le incertezze che circondano l’uso di erbe e CAM e le sfide cliniche e analitiche che affrontano il medico tossicologo nell’approccio di un possibile caso di avvelenamento botanico o a base di erbe.