Cause/Eredità
Circa il 5-10% della SLA è familiare – cioè insorge in famiglie in cui c’è una storia di SLA. Diversi geni associati alla SLA sono stati identificati o almeno mappati in una specifica regione di un cromosoma.
Il restante 90-95% della SLA è sporadica, cioè si verifica senza una storia familiare (in altre parole, “sporadicamente”). Sembra che ci siano variazioni genetiche che influenzano la suscettibilità alla SLA sporadica, anche se non causano necessariamente la malattia da sole. Inoltre, alcuni degli stessi geni identificati per causare la SLA familiare sono stati trovati in pazienti con SLA sporadica. Un consulente genetico può aiutare a consigliare il rischio di trasmettere la malattia ad altri all’interno della famiglia.
I caucasici hanno tassi più elevati di SLA rispetto alle altre razze. Prima dei 65-70 anni, l’incidenza della SLA è più alta negli uomini che nelle donne, ma in seguito l’incidenza di genere è uguale. Gli unici fattori di rischio accertati per la SLA sono l’età e la storia familiare.
Di seguito, troverete un esame delle possibili cause della SLA sia sporadica che familiare attualmente allo studio dei ricercatori del MDA.
Cause possibili della SLA sporadica
Stress ossidativo
Lo stress ossidativo è un fenomeno che si verifica quando c’è uno squilibrio tra la produzione di molecole contenenti ossigeno che portano una carica elettrica, che possono essere tossiche, e la capacità di un sistema biologico di detossificarle facilmente. Le particelle cariche contenenti ossigeno sono sottoprodotti comuni del metabolismo cellulare.
Disfunzione mitocondriale
I mitocondri sono microscopiche “fabbriche” di energia all’interno delle cellule. Assomigliano a cellule in miniatura e hanno il proprio DNA. Anomalie dei mitocondri possono essere coinvolte nella causalità e/o progressione della SLA.
Anomalie del sistema immunitario
Ci sono prove che il sistema immunitario, in particolare le cellule immunitarie del sistema nervoso note come microglia, possono essere sia benefiche che dannose nella SLA. La microglia può essere protettiva fino a un certo punto e poi diventare dannosa. Modificare le azioni del sistema immunitario è un’area attiva della ricerca sulla SLA.
Tossicità del glutammato
Il glutammato trasporta i segnali tra i neuroni (cellule nervose), e potrebbe essercene troppo nella SLA.
Il glutammato è uno dei molti neurotrasmettitori chimici del sistema nervoso che trasporta i segnali tra le cellule nervose. Ci sono alcune prove che nella SLA il glutammato si accumula negli spazi intorno a una cellula nervosa dopo aver completato la sua funzione di segnalazione, causando problemi alle cellule nervose nelle sue vicinanze. Il problema potrebbe essere causato da un inadeguato trasporto del glutammato lontano dalle cellule.
Riluzolo (Rilutek), si basa sulla riduzione dei livelli di glutammato. Il Riluzolo ha un effetto modesto nel rallentare la progressione della malattia e nel prolungare la vita.
Esposizioni tossiche
Per anni, gli esperti hanno cercato di trovare fattori comuni alle persone che sviluppano la SLA, come tossine ambientali, rischi professionali, luoghi di lavoro o di residenza, esposizione a sostanze chimiche e altri. Finora, la prova per tali fattori di rischio e trigger è stato frustrante poco chiaro, anche se una recente scoperta di un’associazione tra lo sviluppo di SLA e aver servito nelle forze armate è uno dei più forti di questi fattori di rischio proposti.
In particolare, l’associazione del servizio militare nella guerra del Golfo con la SLA può produrre alcuni indizi. L’incidenza di casi di SLA tra i veterani della guerra del Golfo è due volte superiore al previsto.
I cianobatteri, microrganismi che vivono nelle sabbie del deserto e che possono essere inalati quando sono calciati nella polvere, potrebbero essere tra le ragioni per l’elevato rischio di SLA in coloro che hanno servito nella guerra del Golfo, alcuni esperti credono.
I cianobatteri si trovano anche in alcuni corpi d’acqua. Nel 2009, alcuni esperti hanno suggerito la contaminazione dell’acqua di un lago nel New Hampshire come possibile causa di un apparente aumento del rischio di SLA nella zona circostante. Tuttavia, sono necessari più studi per stabilire un chiaro collegamento.
Tassi più alti della media di SLA sull’isola di Guam hanno portato gli scienziati a sospettare che un possibile fattore tossico potrebbe essere coinvolto lì, almeno storicamente. Prove recenti suggeriscono che l’inclusione nella dieta dei popoli nativi di noci velenose dagli alberi di cycad indigeni potrebbe essere una spiegazione.
I metalli pesanti piombo, mercurio, alluminio e arsenico, anche se possono essere tossici per il sistema nervoso, non hanno dimostrato di essere agenti causali nella SLA.
Influenze genetiche sulla SLA
Il termine “familiare” SLA significa che c’è più di un evento della malattia in una famiglia. Il termine “sporadica” si applica quando non c’è una storia nota di altri membri della famiglia con la malattia. Il termine “genetico” può applicarsi sia alla SLA familiare che a quella sporadica. In alcuni casi sporadici, la storia familiare può non essere nota. In altri, i genitori possono essere morti prima di mostrare i segni della malattia. In altri ancora, una mutazione genetica che causa la SLA potrebbe non essere stata presente in nessuno dei genitori, ma potrebbe essersi verificata per la prima volta nella persona con la malattia. Una volta che una mutazione che causa la SLA si è verificata in qualcuno, i suoi figli possono ereditarla, e la loro malattia sarebbe considerata “familiare”. Si pensa che almeno 25 diversi loci1 ospitino mutazioni che causano la SLA. Loci è la forma plurale di locus, che si riferisce alla posizione di un gene o di un’altra sequenza significativa su un cromosoma.
Anche se la maggior parte dei casi di SLA familiare segue un’eredità autosomica dominante, sono state descritte forme recessive e X-linked. Autosomico significa che la mutazione avviene in un cromosoma diverso da X o Y. Dominante significa che solo una copia (normalmente, una persona ha due copie di ogni gene, una ereditata dal padre e una ereditata dalla madre) di un gene è sufficiente a causare una malattia. Una persona che eredita il gene difettoso da un genitore avrà la malattia, così come il genitore. Nel modello recessivo di eredità, due copie di un gene difettoso sono necessarie per esprimere la malattia. Una copia viene ereditata da ciascun genitore, nessuno dei quali avrebbe normalmente la malattia. Una forma X-linked di SLA significa che il difetto genetico (o mutazione) si trova sul cromosoma X. Nelle femmine, che hanno due cromosomi X, una copia normale del gene su un cromosoma può spesso compensare (almeno parzialmente) la copia difettosa. Pertanto, le malattie legate all’X di solito colpiscono i maschi più gravemente delle femmine, perché i maschi hanno un solo cromosoma X.
SOD1 e C9orf72 sono le cause genetiche più comuni della SLA. Tuttavia, come descritto sopra, altri geni sono associati alla malattia.
ALS1, associato a una mutazione nel gene SOD1 (superossido dismutasi 1). Le mutazioni nel gene SOD1 rappresentano circa il 15 per cento della SLA familiare nelle popolazioni europee, il 30 per cento nelle popolazioni asiatiche e alcuni casi di SLA sporadica. SOD1 è stato il primo gene trovato per essere associato con la SLA familiare, e un modello murino di SLA associata a SOD1 è ampiamente utilizzato nella ricerca oggi. Le mutazioni nel gene SOD1 sono state identificate come causa della SLA familiare nel 1993. Da allora, gli scienziati hanno scoperto molti altri geni difettosi che possono causare la SLA familiare.
Il gene C9orf72 (Chromosome 9 open reading frame 72) produce una proteina che è molto abbondante nelle cellule nervose, e principalmente situata sulla punta degli assoni, un’area chiamata terminale presinaptico. C9orf72 è la più comune forma ereditaria autosomica dominante di SLA familiare (34% dei casi nella popolazione europea), insieme a SOD1 come descritto sopra. Le espansioni ripetute sul gene C9orf72 sul cromosoma sono causalmente legate alla SLA classica e alla demenza frontotemporale (FTD).1
| Tipi di SLA 2 | Associati al gene 2 | Tipo di eredità- Autosomica Dominante (AD), Autosomica Recessiva (AR), o X-linked (XD)2 | |
|---|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR | |
| ALS2 | ALS2 | AR | |
| ALS3 | Cromosoma 18 | AR | |
| ALS4 | SEXT | AD | |
| ALS5 | SPG11 | AR | |
| ALS6 | FUS | AD | |
| ALS7 | Cromosoma 20 | AD | |
| ALS8 | VAPB | AD | |
| ALS9 | ANG | AD | |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD | |
| ALS11 | FIG4 | AD | |
| ALS12 | OPTN | AD,AR | |
| ALS13 | ATXN2 | AD | |
| ALS14 | VCP | AD | |
| ALS15 | UBQLN2 | XD | |
| ALS16 | SIGMAR1 | AR | |
| ALS17 | CHMP2B | AD | |
| ALS18 | PFN1 | AD | |
| ALS19 | ERBB4 | AD | |
| ALS20 | HNRNPA1 | AD | |
| ALS21 | MATR3 | AD | |
| ALS22 | TUBA4A | AD | |
| ALS23 | ANXA11 | AD | |
| ALS24 | NEK1 | —- | |
| FTDALS1 | C9orf72 | AD | |
| FTDALS2 | CHD10 | AD | |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Altri geni associati con ALS1 sono NEFH, PRPH, DCTN1.
Test genetici e consulenza
I test genetici sono disponibili per molte mutazioni genetiche che causano la SLA. Il test genetico per mutazioni specifiche che causano la SLA è più utile per stabilire la diagnosi. Un consulente genetico può aiutare a interpretare i risultati dei test e discutere le loro implicazioni per la persona con SLA e la sua famiglia. L’uso più comune dei test genetici per la SLA è quello di fornire informazioni sul rischio e la successiva consulenza per i familiari a rischio non affetti. Ci sono anche studi clinici in corso che testano terapie mirate a specifici sottotipi genetici di SLA (ad esempio SOD1 e C9ORF72) e il test genetico può fornire informazioni sull’idoneità di una persona con SLA per questi studi.
Tutti coloro a cui è stata diagnosticata la SLA o tutti gli adulti con una storia familiare di SLA che stanno prendendo in considerazione i test genetici dovrebbero prima incontrare un consulente genetico o un medico esperto di SLA familiare prima di sottoporsi a qualsiasi test.
I test genetici possono essere effettuati su un campione di sangue, saliva o tessuto. Il campione viene poi analizzato alla ricerca di mutazioni nel gene specifico di interesse.
Per maggiori informazioni, parlate con il team del vostro centro di cura MDA.
Per saperne di più sulle cause della SLA, consultate la sezione Ricerca.