Sifilide congenita

L’efficace prevenzione e individuazione della sifilide congenita dipende dall’identificazione della sifilide nelle donne incinte e, quindi, dallo screening sierologico di routine delle donne incinte durante la prima visita prenatale. Ulteriori test a 28 settimane di gestazione e di nuovo al momento del parto sono giustificati per le donne che sono ad alto rischio o che vivono in comunità con una maggiore prevalenza di infezione da sifilide (442,450). Inoltre, come parte della gestione delle donne incinte che hanno la sifilide, si dovrebbero ottenere informazioni sui comportamenti a rischio in corso e sul trattamento dei partner sessuali per valutare il rischio di reinfezione. Lo screening di routine dei sieri neonatali o del sangue del cordone ombelicale non è raccomandato, poiché la diagnosi in questo momento non previene la sifilide congenita sintomatica in alcuni neonati. Nessuna madre o neonato dovrebbe lasciare l’ospedale senza che lo stato sierologico materno sia stato documentato almeno una volta durante la gravidanza, e preferibilmente di nuovo al momento del parto se a rischio.

Valutazione e trattamento dei neonati (neonati di < 30 giorni)

La diagnosi di sifilide congenita può essere difficile, poiché gli anticorpi IgG nontreponemici e treponemici della madre possono essere trasferiti attraverso la placenta al feto, complicando l’interpretazione dei test sierologici reattivi per la sifilide nei neonati. Pertanto, le decisioni di trattamento spesso devono essere prese sulla base di 1) identificazione della sifilide nella madre; 2) adeguatezza del trattamento materno; 3) presenza di prove cliniche, di laboratorio o radiografiche della sifilide nel neonato; e 4) confronto dei titoli sierologici nontreponemici materni (alla consegna) e neonatali utilizzando lo stesso test, preferibilmente condotto dallo stesso laboratorio. Ogni neonato a rischio di sifilide congenita dovrebbe ricevere una valutazione completa e un test per l’infezione da HIV.

Tutti i neonati nati da madri che hanno risultati reattivi dei test nontreponemici e treponemici dovrebbero essere valutati con un test sierologico quantitativo nontreponemico (RPR o VDRL) eseguito sul siero del neonato, perché il sangue del cordone ombelicale può essere contaminato dal sangue materno e produrre un risultato falso positivo, e la gelatina di Wharton all’interno del cordone ombelicale può produrre un risultato falso negativo. L’esecuzione di un test treponemico (cioè TP-PA, FTA-ABS, EIA, o CIA) su siero neonatale non è raccomandato perché è difficile da interpretare. Nessun test immunoglobulinico (IgM) disponibile in commercio può essere raccomandato.

Tutti i neonati nati da donne che hanno test sierologici reattivi per la sifilide dovrebbero essere esaminati accuratamente per evidenziare la sifilide congenita (ad esempio, idrope non immune, ittero, epatosplenomegalia, rinite, rash cutaneo e pseudoparalisi di un’estremità). L’esame patologico della placenta o del cordone ombelicale utilizzando una colorazione specifica (per esempio, argento) o un test PCR del T. pallidum utilizzando un test convalidato dalla CLIA dovrebbe essere considerato; i reagenti DFA-TP non sono disponibili. Anche l’esame microscopico in campo oscuro o il test PCR di lesioni o fluidi corporei sospetti (ad esempio, eruzione bollosa e secrezioni nasali) dovrebbero essere eseguiti. Oltre a questi test, per i bambini nati morti, l’indagine scheletrica che dimostra lesioni ossee tipiche potrebbe aiutare nella diagnosi di sifilide congenita.

I seguenti scenari descrivono la valutazione della sifilide congenita e il trattamento dei neonati nati da donne che hanno test sierologici reattivi per la sifilide durante la gravidanza. La storia materna di infezione da T. pallidum e il trattamento per la sifilide devono essere considerati quando si valuta e si tratta il neonato per la sifilide congenita nella maggior parte degli scenari, tranne quando la sifilide congenita è provata o altamente probabile (vedi Scenario 1).

Scenario 1: Sifilide congenita provata o altamente probabile

Ogni neonato con:

1. un esame fisico anormale che è coerente con la sifilide congenita;
   o
2. un titolo sierologico quantitativo nontreponemico che è quattro volte superiore al titolo della madre;¶
   o
3. un test in campo scuro o una PCR positiva delle lesioni o dei liquidi corporei.

¶ L’assenza di un titolo quadruplo o maggiore per un neonato non esclude la sifilide congenita.

Valutazione consigliata

• Analisi CSF per VDRL, conta delle cellule e proteine **
• Esame completo (CBC) e conta differenziale e piastrinica
• Altri test come clinicamente indicato (es, radiografie delle ossa lunghe, radiografia del torace, test di funzionalità epatica, neuroimaging, esame oftalmologico e risposta uditiva del tronco cerebrale).

** I risultati dei test CSF ottenuti durante il periodo neonatale possono essere difficili da interpretare; i valori normali differiscono in base all’età gestazionale e sono più alti nei neonati pretermine. Valori come 25 globuli bianchi (WBCs) /mm3 e/o proteine di 150 mg/dL possono verificarsi tra i neonati normali; valori più bassi (cioè, 5 WBCs/mm3 e proteine di 40 mg/dL) possono essere considerati i limiti superiori del normale. Altre cause di valori elevati devono essere considerate quando un neonato viene valutato per la sifilide congenita.

Se si perde più di 1 giorno di terapia, si deve ricominciare l’intero corso. I dati sono insufficienti per quanto riguarda l’uso di altri agenti antimicrobici (ad esempio, ampicillina). Quando possibile, un corso completo di 10 giorni di penicillina è preferito, anche se l’ampicillina è stata inizialmente fornita per una possibile sepsi. L’uso di agenti diversi dalla penicillina richiede un attento follow-up sierologico per valutare l’adeguatezza della terapia.

Scenario 2: Possibile sifilide congenita

Ogni neonato che ha un esame fisico normale e un titolo sierologico quantitativo nontreponemico uguale o inferiore a quattro volte il titolo materno e uno dei seguenti:

1. la madre non è stata trattata, è stata trattata in modo inadeguato o non ha documentazione di aver ricevuto un trattamento;
   O
2. la madre è stata trattata con eritromicina o con un regime diverso da quelli raccomandati in queste linee guida (es.e., un regime non-penicillina G);†††
   OR
3. la madre ha ricevuto il trattamento raccomandato <4 settimane prima del parto.

††† Una donna trattata con un regime diverso da quelli raccomandati in queste linee guida deve essere considerata non trattata.

Valutazione consigliata

• Analisi CSF per VDRL, conta cellulare e proteine**
• CBC, differenziale e conta piastrinica
• Radiografie delle ossa lunghe

Una valutazione completa non è necessaria se vengono somministrati 10 giorni di terapia parenterale, sebbene tali valutazioni possano essere utili. Per esempio, una puntura lombare potrebbe documentare anomalie del CSF che richiederebbero un attento follow-up. Altri test (ad esempio, emocromo, conta delle piastrine e radiografie ossee) possono essere eseguiti per supportare ulteriormente una diagnosi di sifilide congenita.

** I risultati dei test CSF ottenuti durante il periodo neonatale possono essere difficili da interpretare; i valori normali differiscono in base all’età gestazionale e sono più alti nei neonati pretermine. Valori come 25 globuli bianchi (WBCs) /mm3 e/o proteine di 150 mg/dL possono verificarsi tra i neonati normali; valori più bassi (cioè, 5 WBCs/mm3 e proteine di 40 mg/dL) possono essere considerati i limiti superiori del normale. Altre cause di valori elevati devono essere considerate quando un neonato viene valutato per la sifilide congenita.

Prima di utilizzare il regime di penicillina benzatina G a dose singola, la valutazione completa (cioè, la valutazione del paziente).e., esame del CSF, radiografie delle ossa lunghe, e CBC con piastrine) deve essere normale, e il follow-up deve essere certo. Se una qualsiasi parte della valutazione del neonato è anormale o non eseguita, se l’analisi del CSF non è interpretabile a causa della contaminazione con il sangue, o se il follow-up è incerto, è necessario un corso di 10 giorni di penicillina G. Se il test nontreponemico del neonato non è reattivo e il fornitore determina che il rischio della madre di sifilide non trattata è basso, il trattamento del neonato con una singola dose IM di penicillina benzatina G 50.000 unità/kg per possibile sifilide in incubazione può essere considerato senza una valutazione.

I neonati nati da madri con sifilide precoce non trattata al momento del parto sono a maggior rischio di sifilide congenita, e il corso di 10 giorni di penicillina G può essere considerato anche se la valutazione completa è normale e il follow-up è certo.

Scenario 3: Sifilide congenita meno probabile

Ogni neonato che ha un esame fisico normale e un titolo sierologico quantitativo nontreponemico uguale o inferiore a quattro volte il titolo materno ed entrambi i seguenti sono veri:

1. la madre è stata trattata durante la gravidanza, il trattamento era appropriato per lo stadio dell’infezione, e il trattamento è stato somministrato >4 settimane prima del parto e
2. la madre non ha segni di reinfezione o ricaduta.

Valutazione consigliata

Nessuna valutazione è consigliata.

Scenario 4: Sifilide congenita improbabile

Ogni neonato che ha un esame fisico normale e un titolo sierologico quantitativo nontreponemico uguale o inferiore a quattro volte il titolo materno ed entrambi i seguenti sono veri:

1. il trattamento della madre era adeguato prima della gravidanza e
2. il titolo sierologico nontreponemico della madre è rimasto basso e stabile (es.e., serofast) prima e durante la gravidanza e al momento del parto (VDRL < 1:2; RPR < 1:4).

Valutazione consigliata

Nessuna valutazione è consigliata.

Follow-Up

Tutti i neonati con test nontreponemici reattivi dovrebbero ricevere accurati esami di follow-up e test sierologici (cioè, un test nontreponemico) ogni 2-3 mesi finché il test diventa non reattivo. Nel neonato che non è stato trattato perché la sifilide congenita è stata considerata meno probabile o improbabile, i titoli anticorpali nontreponemici dovrebbero diminuire entro i 3 mesi di età ed essere non reattivi entro i 6 mesi di età, indicando che il risultato del test reattivo è stato causato dal trasferimento passivo di anticorpi IgG materni. A 6 mesi, se il test nontreponemico è non reattivo, non sono necessarie ulteriori valutazioni o trattamenti; se il test nontreponemico è ancora reattivo, il neonato è probabilmente infetto e deve essere trattato. I neonati trattati che mostrano titoli persistenti del test nontreponemico entro 6-12 mesi dovrebbero essere rivalutati attraverso l’esame del CSF e gestiti in consultazione con un esperto. Il ritiro con un corso di 10 giorni di un regime di penicillina G può essere indicato. I neonati con un test non treponemico negativo alla nascita e le cui madri erano sieroreattive al momento del parto dovrebbero essere ritestati a 3 mesi per escludere la sifilide congenita incubata sierologicamente negativa al momento della nascita. I test treponemici non dovrebbero essere usati per valutare la risposta al trattamento perché i risultati sono qualitativi e il trasferimento passivo dell’anticorpo treponemico IgG materno potrebbe persistere per almeno 15 mesi.

I neonati le cui valutazioni iniziali del CSF sono anormali dovrebbero essere sottoposti a una nuova puntura lombare ogni 6 mesi circa finché i risultati sono normali. Un test VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) reattivo nel CSF o indici CSF anormali che persistono e non possono essere attribuiti ad altre malattie in corso richiedono il ritiro per possibile neurosifilide e devono essere gestiti in consultazione con un esperto.

Considerazioni speciali

Allergia alla penicillina

I neonati e i bambini che richiedono il trattamento per la sifilide congenita ma che hanno una storia di allergia alla penicillina o sviluppano una reazione allergica presumibilmente secondaria alla penicillina devono essere desensibilizzati e quindi trattati con penicillina (vedere Gestione delle persone con una storia di allergia alla penicillina). I test cutanei non sono disponibili per i neonati e i bambini perché la procedura non è stata standardizzata per questo gruppo di età. I dati sono insufficienti per quanto riguarda l’uso di altri agenti antimicrobici (ad esempio, ceftriaxone) per la sifilide congenita nei neonati e nei bambini. Se viene usato un agente non-penicillina G, è necessario uno stretto follow-up clinico, sierologico e del liquor in consultazione con un esperto.

Carenza di penicillina

Nei periodi in cui la disponibilità di penicillina cristallina acquosa G è compromessa, si raccomanda quanto segue.

1. Per i neonati con evidenza clinica di sifilide congenita (scenario 1), controllare le fonti locali di penicillina cristallina acquosa G (potassio o sodio). Se la penicillina G per via endovenosa è limitata, sostituire alcune o tutte le dosi giornaliere con penicillina procaina G (50.000 U/kg/dose IM al giorno in una singola dose giornaliera per 10 giorni).

Se la penicillina acquosa o procaina G non è disponibile, il ceftriaxone (in dosi appropriate per il peso alla nascita) può essere considerato con un attento follow-up clinico e sierologico e in consultazione con un esperto, poiché le prove sono insufficienti a sostenere l’uso del ceftriaxone per il trattamento della sifilide congenita. La gestione potrebbe includere una ripetizione dell’esame del CSF all’età di 6 mesi se l’esame iniziale era anormale. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei neonati con ittero.

2. Per i neonati senza alcuna evidenza clinica di sifilide congenita (scenario 2 e scenario 3), usare

a. penicillina procaina G, 50.000 U/kg/dose IM al giorno in una singola dose per 10 giorni

o

b. penicillina benzatina G, 50.000 U/kg IM come singola dose.

Se una qualsiasi parte della valutazione per la sifilide congenita è anormale o non è stata eseguita, l’esame del CSF non è interpretabile, o il follow-up è incerto, si raccomanda la penicillina procaina G. Una singola dose di ceftriaxone è una terapia inadeguata.

3. Per i neonati prematuri che non hanno evidenza clinica di sifilide congenita (Scenario 2 e Scenario 3) e potrebbero non tollerare le iniezioni IM a causa della diminuzione della massa muscolare, il ceftriaxone IV può essere considerato con un attento follow-up clinico e sierologico e in consultazione con un esperto. Il dosaggio di ceftriaxone deve essere regolato in base al peso alla nascita.

Infezione da HIV

Le prove sono insufficienti per determinare se i neonati che hanno sifilide congenita e HIV o le cui madri hanno l’infezione da HIV richiedono una terapia diversa o una gestione clinica diversa da quella raccomandata per tutti i neonati. Tutti i neonati con sifilide congenita e infezione da HIV dovrebbero essere gestiti in modo simile ai neonati con sifilide congenita che non hanno infezione da HIV.

Valutazione e trattamento di neonati e bambini con sifilide congenita

I neonati e i bambini di età ≥ 1 mese che sono identificati come aventi test sierologici reattivi per la sifilide devono essere esaminati accuratamente e avere sierologia materna e registri rivisti per valutare se hanno sifilide congenita o acquisita (vedi Sifilide primaria e secondaria e sifilide latente, violenza sessuale o abuso di bambini). Qualsiasi neonato o bambino a rischio di sifilide congenita deve ricevere una valutazione completa e un test per l’infezione da HIV.

Valutazione consigliata

• Analisi CSF per VDRL, conta cellulare e proteine
• CBC, differenziale e conta piastrinica
• Altri test come clinicamente indicato (es, radiografie delle ossa lunghe, radiografia del torace, test di funzionalità epatica, ecografia addominale, esame oftalmologico, neuroimaging e risposta uditiva del tronco cerebrale)

Se il neonato o il bambino non ha manifestazioni cliniche di sifilide congenita e la valutazione (compreso l’esame del liquor) è normale, si può considerare il trattamento con fino a 3 dosi settimanali di penicillina benzatina G, 50.000 U/kg IM. Una singola dose di penicillina benzatina G 50.000 unità/kg IM fino alla dose per adulti di 2,4 milioni di unità in una singola dose può essere considerata dopo il corso di 10 giorni di penicillina acquosa IV per fornire una durata di trattamento più comparabile in coloro che non hanno manifestazioni cliniche e CSF normale. Tutti i regimi di trattamento di cui sopra sarebbero adeguati anche per i bambini che potrebbero avere altre infezioni treponemiche.

Follow-Up

Esami di follow-up accurati e test sierologici (cioè, un test nontreponemico) di neonati e bambini trattati per la sifilide congenita dopo il periodo neonatale (30 giorni di età) dovrebbero essere eseguiti ogni 3 mesi fino a quando il test diventa non reattivo o il titolo è diminuito di quattro volte. La risposta sierologica dopo la terapia potrebbe essere più lenta per i neonati e i bambini rispetto ai neonati. Se questi titoli aumentano in qualsiasi punto per più di 2 settimane o non diminuiscono di quattro volte dopo 12-18 mesi, il neonato o il bambino deve essere valutato (ad esempio, attraverso l’esame del CSF), trattato con un corso di 10 giorni di penicillina G parenterale, e gestito in consultazione con un esperto. I test treponemici non dovrebbero essere usati per valutare la risposta al trattamento, perché i risultati sono qualitativi e persistono dopo il trattamento; inoltre, il trasferimento passivo dell’anticorpo treponemico IgG materno potrebbe persistere per almeno 15 mesi dopo il parto.

I neonati o i bambini le cui valutazioni iniziali del CSF sono anormali dovrebbero essere sottoposti a una nuova puntura lombare ogni 6 mesi circa finché i risultati sono normali. Dopo 2 anni di follow-up, un test VDRL del CSF reattivo o indici CSF anormali che persistono e non possono essere attribuiti ad altre malattie in corso richiedono un ritrattamento per una possibile neurosifilide e devono essere gestiti in consultazione con un esperto.

Considerazioni speciali

Allergia alla penicillina

I neonati e i bambini che richiedono il trattamento per la sifilide congenita ma che hanno una storia di allergia alla penicillina o sviluppano una reazione allergica presumibilmente secondaria alla penicillina devono essere desensibilizzati e trattati con penicillina (vedere Gestione delle persone con una storia di allergia alla penicillina). I test cutanei non sono disponibili per neonati e bambini perché la procedura non è stata standardizzata per questo gruppo di età. I dati sono insufficienti per quanto riguarda l’uso di altri agenti antimicrobici (ad esempio, ceftriaxone) per la sifilide congenita nei neonati e nei bambini. Se viene usato un agente non penicillina G, è necessario uno stretto follow-up clinico, sierologico e CSF in consultazione con un esperto.

Carenza di penicillina

Durante i periodi in cui la disponibilità di penicillina G è compromessa, le opzioni di gestione sono simili alle opzioni per il neonato (vedere Valutazione e trattamento dei neonati durante il primo mese di vita).

1. Per i neonati e i bambini con evidenza clinica di sifilide congenita, si raccomanda la penicillina procaina G (50.000 U/kg/dose IM fino alla dose per adulti di 2,4 milioni di unità al giorno in una singola dose giornaliera per 10 giorni). Una singola dose di penicillina benzatina G 50.000 unità/kg IM fino alla dose per adulti di 2,4 milioni di unità in una singola dose può essere considerata dopo il corso di 10 giorni di penicillina procaina. Se la procaina o la penicillina benzatina G non sono disponibili, il ceftriaxone (in dosi appropriate per l’età e il peso) può essere considerato con un attento follow-up clinico e sierologico. I neonati e i bambini che ricevono ceftriaxone devono essere gestiti in consultazione con un esperto, poiché le prove sono insufficienti per supportare l’uso di ceftriaxone per il trattamento della sifilide congenita nei neonati o nei bambini. Per i neonati di età ≥30 giorni, utilizzare 75 mg/kg IV/IM di ceftriaxone al giorno in una singola dose giornaliera per 10-14 giorni (potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose in base al peso attuale). Per i bambini, la dose dovrebbe essere 100 mg/kg di ceftriaxone al giorno in un’unica dose giornaliera.

2. Per i neonati e i bambini senza alcuna evidenza clinica di infezione (vedi Scenario 2 e Scenario 3), usare

a. procaina penicillina G, 50.000 U/kg/dose IM al giorno in dose singola per 10 giorni

o

b. benzatina penicillina G, 50.000 U/kg IM in dose singola.

Se una qualsiasi parte della valutazione per la sifilide congenita è anormale o non viene eseguita, l’esame del CSF non è interpretabile, o il follow-up è incerto, si raccomanda la penicillina procaina G.

Infezione da HIV

Le prove sono insufficienti per determinare se i neonati e i bambini che hanno la sifilide congenita e l’HIV o le cui madri hanno l’infezione da HIV richiedono una terapia o una gestione clinica diversa da quella raccomandata per tutti i neonati e bambini. Tutti i neonati e i bambini con sifilide congenita e infezione da HIV dovrebbero essere gestiti come i neonati e i bambini senza infezione da HIV.