Abstract
Background. Ci sono stati pochi studi sulla relazione tra vitamina D ed emicrania. Abbiamo studiato la prevalenza della carenza di vitamina D nei pazienti con emicrania e l’abbiamo confrontata con un gruppo di controllo. Abbiamo anche valutato la relazione della carenza di vitamina D con la gravità dell’emicrania. Metodi. 105 pazienti con nuova diagnosi di emicrania e 110 controlli, abbinati per età, sesso, stato socioeconomico, istruzione ed esposizione al sole, sono stati arruolati durante la primavera del 2011. 25-idrossi vitamina D livelli plasmatici sono stati misurati da immunodosaggio chemiluminescenza. Risultati. La concentrazione media ± SE di 25(OH)D era ng/mL nei casi e ng/mL nei controlli. Non c’era una differenza significativa nella concentrazione di 25(OH)D tra i casi e i controlli. Non abbiamo trovato alcuna relazione tra la gravità della cefalea e lo stato 25(OH)D. Conclusioni. Non abbiamo trovato alcuna associazione tra emicrania e stato della vitamina D; inoltre, la gravità del mal di testa non era correlata al livello di 25(OH)D. Ulteriori studi con campioni più grandi sono necessari per confermare i nostri risultati.
1. Introduzione
La carenza di vitamina D è un problema di salute pubblica globale. La prevalenza della carenza di vitamina D è di circa il 30-50% nelle popolazioni normali, soprattutto nelle giovani donne. Nonostante l’elevata esposizione al sole nei paesi mediorientali, questi paesi sono tra le aree con un’alta prevalenza di carenza di vitamina D nel mondo. La vitamina D non è solo importante nell’omeostasi minerale, ma è anche un ormone anti-infiammatorio che può regolare le risposte immunitarie, la proliferazione cellulare e la funzione endoteliale. Inoltre, la vitamina D ha un effetto negativo sulla proliferazione dei mastociti e può stimolare l’ossido nitrico (NO) (una sostanza vasoattiva che interagisce con i vasi sanguigni).
Con questi meccanismi, la vitamina D ha un ruolo potente nelle malattie cardiovascolari. Prove crescenti ma contrastanti hanno mostrato una possibile relazione tra la vitamina D e condizioni dolorose croniche o ricorrenti come l’emicrania.
L’emicrania è un comune disturbo neurovascolare cronico ereditario, caratterizzato da disfunzioni del sistema nervoso autonomo. In alcuni pazienti, è stata accompagnata da nausea e vomito con fonofobia, fotofobia e osmofobia. L’emicrania affligge il 18% delle donne e il 6% degli uomini e ha un picco di incidenza in età compresa tra 25 e 55 anni. C’è una crescente evidenza di un ruolo della disfunzione endoteliale nella fisiopatologia dell’emicrania che suggerisce che l’emicrania è attribuita alla disfunzione della muscolatura liscia vascolare .
Ipersensibilità delle arterie dei pazienti emicranici alla sostanza vasoattiva come NO può essere una causa di disfunzione . Un certo numero di studi ha suggerito che gli attacchi di emicrania aumentano nelle stagioni fredde e a latitudini più alte, il che può essere correlato a un livello sierico di vitamina D più basso
Uno studio ha riportato che il 40% dei pazienti con emicrania aveva una carenza di vitamina D. Due studi case-report hanno dimostrato che il trattamento con vitamina D e calcio in pazienti affetti da emicrania ha ridotto drasticamente la frequenza e la gravità dell’emicrania. Il miglioramento dei sintomi del mal di testa in otto pazienti con carenza di vitamina D che avevano osteomalacia e sintomi di cefalea di tipo tensivo (TTH) è stato riportato dopo che hanno preso integratori di vitamina D e calcio per un breve periodo di tempo. A livello molecolare, Motaghi et al. hanno dimostrato che i polimorfismi del recettore della vitamina D sono associati all’emicrania senza aura e anche alla gravità del mal di testa.
Tuttavia, non ci sono studi che confrontano i livelli di vitamina D tra il gruppo di controllo e i pazienti emicranici con una dimensione del campione abbastanza grande e aggiustamenti per età e sesso. Inoltre, non ci sono studi che confrontano la frequenza e la gravità delle emicranie in base allo stato della vitamina D. Pertanto, abbiamo studiato la prevalenza della carenza di vitamina D nei pazienti con emicrania e l’abbiamo confrontata con un gruppo di controllo. Abbiamo anche valutato la carenza di vitamina D in relazione alla gravità dell’emicrania.
2. Metodi e materiali
2.1. Disegno dello studio
Abbiamo condotto uno studio caso-controllo nella primavera del 2011 da aprile a giugno. Abbiamo selezionato il gruppo campione tra i pazienti inviati alla clinica neurologica dell’ospedale Alzahra di Isfahan, Iran (32_390 nord, 51_430 est e 1475 m sopra il mare).
La diagnosi dei pazienti era basata sui criteri diagnostici ICHD-II. 73 pazienti di età compresa tra 15 e 65 anni, con emicrania di nuova diagnosi, sono stati arruolati consecutivamente. L’uso di integratori di vitamina D, farmaci con effetto noto sulle concentrazioni sieriche di 25-idrossi vitamina D, e farmaci profilattici specifici come i Triptani e la storia di disfunzioni reumatologiche, gastrointestinali, epatiche e renali sono stati definiti come criteri di esclusione. Un gruppo di controllo di 98 persone è stato selezionato tra i membri della famiglia dei pazienti senza storia di emicrania, che è stato abbinato per età, istruzione, sesso, esposizione alla luce solare e stato socioeconomico. Il consenso informato è stato ottenuto dai partecipanti prima di entrare nello studio. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Università di Scienze Mediche di Isfahan.
2.2. Raccolta dei dati e misurazione
I dati demografici, tra cui età, sesso, durata dell’esposizione al sole, luogo di residenza e livello di istruzione sono stati ottenuti da entrambi i gruppi. I pazienti sono stati valutati per quanto riguarda la durata e la frequenza del mal di testa e hanno compilato la scala di gravità dell’emicrania (MIGSEV). La MIGSEV è stata sviluppata da EL Hasnaoui nel 2003; si tratta di una semplice scala di gravità con quattro elementi tra cui l’intensità del dolore, la disabilità nelle attività quotidiane, la tollerabilità e la nausea che categorizza i pazienti in tre gruppi di intensità: lieve, moderata e grave. Questo strumento è altamente affidabile, riproducibile e sensibile. La traduzione persiana di MIGSEV è stata utilizzata in un altro studio come scala valida. Le donne sono state interrogate sugli effetti mestruali aggravanti sul mal di testa. Cinque mL di sangue venoso sono stati prelevati da ogni partecipante e immediatamente centrifugati. I campioni di siero sono stati poi congelati e conservati a meno 70 gradi centigradi. Poi, i campioni sono stati misurati per i livelli plasmatici di 25-idrossi vitamina D utilizzando un kit di immunodosaggio chemiluminescente (“25 OH Vitamin D total assay, Diasorin Liaison”) mediante un analizzatore LIAISON. Sulla base di studi precedenti e dei rapporti dell’Institute Of Medicine (IOM), abbiamo considerato i livelli sierici di 25-idrossi vitamina D di >20, 10-20, e <10 ng/mL come normali, insufficienti e carenti, rispettivamente.
2.3. Analisi dei dati
Abbiamo analizzato i nostri dati con il software SPSS (versione 18.0, Chicago, IL, USA). Il test di Mann-Whitney è stato utilizzato per il confronto delle variabili quantitative tra due gruppi e il test di Kruskal-Wallis è stato utilizzato per confrontare la media di 25(OH)D tra più gruppi, poiché i nostri dati non erano normalmente distribuiti. Le relazioni tra lo stato della vitamina D (carenza lieve, moderata o grave) e diverse variabili categorizzate (età, sesso, caso-controllo) sono state studiate utilizzando il test del Chi-quadro e il calcolo degli odds ratio con intervalli di confidenza al 95% (95% CI). La dimensione del campione ha raggiunto l’80% della potenza statistica. Un valore a due code inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
3. Risultati
Centocinque casi e 110 controlli abbinati per età, sesso, durata dell’esposizione al sole, area di residenza e livello di istruzione sono stati arruolati nello studio. I dati demografici sono presentati nella tabella 1.
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La concentrazione media ± SE di vitamina D era ng/mL nei casi e ng/mL nei controlli. Non c’era una differenza significativa nella concentrazione di vitamina D tra i casi e i controlli. La prevalenza di livelli di vitamina D normali, insufficienti e carenti era del 20%, 34,3% e 45,7% nei casi e 18,2%, 30% e 51,8% nei controlli, rispettivamente. Il confronto tra i diversi gruppi di carenza di vitamina D non ha rivelato alcuna relazione tra la gravità della carenza e la presenza della malattia.
La prevalenza di diverse caratteristiche dell’emicrania nei pazienti e lo stato della vitamina D in ogni categoria è mostrato nella tabella 2.
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Non c’erano relazioni significative tra la concentrazione di vitamina D e la frequenza di mal di testa al mese, la presenza di nausea, la storia familiare positiva di emicrania, la durata del mal di testa e l’aggravamento del mal di testa con le mestruazioni. Diversi stati in ogni articolo del MIGSEV (livello di nausea, tollerabilità del dolore, intensità del dolore e livello di disabilità) non erano associati a differenze significative nelle concentrazioni di vitamina D. Inoltre, non c’era alcuna differenza significativa nei livelli di vitamina D tra i diversi gradi di MIGSEV.
Lo stato della vitamina D in diversi sottogruppi di sesso, età, durata dell’esposizione quotidiana al sole, luogo di residenza e livelli di istruzione sia nei casi che nei controlli è dimostrato nella tabella 3. All’interno di entrambi i casi e controlli, c’era una differenza significativa tra il livello di 25(OH)D nei maschi e nelle femmine ( e , resp.). Non sono state trovate differenze nel livello di 25(OH)D tra casi e controlli, quando le analisi sono state condotte separatamente per uomini e donne. I soggetti dei casi e dei controlli con minore esposizione al sole avevano livelli di 25(OH)D significativamente più bassi rispetto ai soggetti con maggiore esposizione alla luce solare ( e , resp.). Non c’era alcuna differenza significativa tra i casi e i controlli con la stessa esposizione giornaliera alla luce solare. I livelli di 25(OH)D non erano significativamente diversi nei pazienti di età inferiore ai 25 anni rispetto ai pazienti più anziani () e anche non c’era alcuna differenza significativa tra i pazienti di età inferiore ai 50 anni e quelli più anziani (). Non c’erano differenze significative tra i soggetti provenienti da aree rurali e urbane nel livello di 25(OH)D.
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| Il test di Mann-Whitney è stato utilizzato per confrontare la media della vitamina D in diversi gruppi. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussione
In base ai nostri risultati, non c’era alcuna differenza significativa nei livelli plasmatici di 25(OH)D tra i casi e i controlli. La nostra analisi inoltre non ha mostrato alcuna relazione tra i livelli plasmatici di 25(OH)D e la gravità delle cefalee tra i pazienti.
La carenza di vitamina D è stata definita sulla base di vari riferimenti. Nella maggior parte degli studi, i livelli plasmatici di 25(OH)D inferiori a 10 ng/mg sono considerati carenti, ma la definizione della soglia dei livelli di insufficienza di vitamina D è una questione controversa. Lo IOM ha raccomandato i livelli di 20 ng/mL (50 nmol/litro) che coprono il fabbisogno di almeno il 97,5% della popolazione e questo livello critico sarà utile ai medici per la gestione dei pazienti. Inoltre, la maggior parte degli studi ha riferito che la maggior parte delle complicazioni legate a bassi livelli di vitamina D, come l’ipoparatiroidismo, le fratture ossee e la sclerosi multipla, diventano a livelli inferiori a 20 ng/mL. Al contrario, diversi riferimenti hanno suggerito i livelli plasmatici di 25(OH)D di 30 ng/mL come livello ottimale di vitamina D. Mithal et al. hanno riferito che la percentuale di insufficienza di vitamina D è alta o molto alta nella maggior parte dei paesi europei, in particolare nei pazienti anziani, a seconda del livello sierico richiesto di 25 (OH)D, 20 o 30 ng/mL, anche se, in alcune regioni, come l’Asia meridionale e il Medio Oriente, la carenza di vitamina D è molto comune in tutti i gruppi di età, dai neonati agli anziani. Per esempio, fino al 70% delle ragazze adolescenti in Iran aveva livelli di 25(OH)D inferiori a 25 nmol/L, in linea con i risultati in Arabia Saudita. Sembra che il livello di 30 ng/mL di vitamina D nel siero come cut-point critico per definire l’insufficienza di vitamina D non sarebbe applicabile a tutte le regioni del mondo in quanto ci sono altre variabili che influenzano lo stato della vitamina D in diverse popolazioni tra cui l’età media della popolazione, l’inquinamento atmosferico, lo stato nutrizionale, lo stato socioeconomico, la latitudine regionale e la fortificazione della vitamina D nella dieta.
Infine, sembra che la prevalenza dell’inadeguatezza della vitamina D sia stata sovrastimata considerando dei cut-point inappropriati come il siero 25 (OH)D superiore a 30 ng/mL come livello normale di vitamina D. Quindi, nel presente studio, abbiamo definito sufficiente, insufficiente e carente i livelli di 25(OH)D di più di 20, 10-20 e meno di 10 ng/mL, rispettivamente.
Il livello plasmatico di vitamina D può essere misurato con diversi metodi di laboratorio tra cui il saggio di chemiluminescenza, il saggio radioimmunologico (RIA) e il saggio di immunosorbimento legato all’enzima (ELISA). Metodi diversi possono portare a livelli di vitamina D significativamente diversi nella stessa popolazione campione. La variabilità intermetodo dei livelli plasmatici di 25(OH)D può avere un impatto sull’ulteriore analisi dei dati di diversi studi. La standardizzazione dei dati è di grande importanza quando vengono utilizzati diversi metodi.
A nostra conoscenza, questo è il primo studio caso-controllo che valuta lo stato della vitamina D in pazienti con emicrania. Non abbiamo trovato alcuna differenza significativa nei livelli plasmatici di 25(OH)D tra i casi e i controlli. Un riassunto degli studi sulla relazione tra vitamina D e cefalea (compresi disegno, dimensione del campione, tipo di cefalea, gravità della valutazione della cefalea, vitamina D media e metodo di misurazione della vitamina D) è riportato nella tabella 4.
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In una revisione topica, Straube et al. hanno sostenuto che le prove di alta qualità non hanno trovato alcuna relazione convincente tra il dolore cronico e lo stato della vitamina D . Kjaergaard et al. in uno studio trasversale con un ampio campione hanno concluso che la vitamina D non è legata all’emicrania. Quest’ultimo, tuttavia, è limitato in quanto ha utilizzato un questionario per identificare i pazienti piuttosto che identificarli clinicamente. I questionari possono mancare i pazienti o sovradiagnosticare le persone con emicrania. Inoltre, in questo studio, la relazione tra la gravità e la frequenza del mal di testa e la vitamina D non è valutata. I nostri risultati non hanno mostrato alcuna relazione tra la vitamina D e la gravità delle cefalee o la loro frequenza.
Alcuni studi hanno suggerito che latitudini più alte sono associate a mal di testa più gravi e frequenti e quindi possono avere origine da livelli plasmatici di 25(OH)D più bassi a causa di una minore esposizione al sole. Questa conclusione, tuttavia, non è totalmente affidabile in quanto esistono regioni con latitudini più basse e un peggiore stato di vitamina D. Si può supporre che l’insufficienza di vitamina D possa essere causata da molteplici fattori e che la latitudine da sola non sia responsabile di livelli plasmatici di 25(OH)D più bassi. I cambiamenti stagionali nei livelli plasmatici di 25(OH)D sono riportati in letteratura.
Thys-Jacobs ha riportato una drastica riduzione della frequenza e della durata del mal di testa dopo la somministrazione di vitamina D supplementare. Tuttavia, questi risultati provenivano da piccoli case report in due donne in premenopausa e due in postmenopausa senza gruppo di controllo. Nonostante questi risultati non abbiamo trovato alcuna relazione tra i livelli plasmatici di 25(OH)D e l’aggravamento mestruale del mal di testa. L’effetto terapeutico della supplementazione di vitamina D si pensa sia dovuto ad un maggiore assorbimento del magnesio; tuttavia, questi trattamenti erano accompagnati anche da supplementi di calcio e i risultati potrebbero essere attribuiti sia alla vitamina D che al calcio o anche all’effetto sinergico del trattamento.
Wheeler ha suggerito nel suo studio che l’emicrania e la vitamina D potrebbero essere associate poiché il 40,7% dei pazienti in quello studio aveva carenza di vitamina D. Lo studio è però limitato, in quanto i criteri diagnostici per l’emicrania non erano chiari, lo studio non aveva un gruppo di controllo corrispondente e i pazienti che hanno ricevuto integratori di vitamina D non sono stati esclusi. O’Brien et al. hanno anche trovato un’alta prevalenza di carenza di vitamina D tra i pazienti pediatrici con mal di testa ricorrenti nel loro studio. In un altro studio, Krusz et al. hanno stabilito che non c’erano differenze significative nei livelli di vitamina D tra i pazienti con emicrania e altri pazienti con altri disturbi del dolore; tuttavia, la principale limitazione di questi due studi era la mancanza di un gruppo di controllo.
Prakesh et al. hanno riportato effetti positivi della vitamina D e degli integratori di calcio in pazienti con cefalea di tipo tensivo (TTH). I risultati benefici dei livelli ottimali di 25(OH)D per i pazienti con TTH sono stati suggeriti anche da Keargaard et al. Prakash et al. hanno riportato alti livelli di ormone paratiroideo (PTH) in pazienti con emicrania che potrebbero essere dovuti a iperparatiroidismo secondario che è stato trattato con livelli ottimali di vitamina D. Il ruolo della disfunzione endoteliale e anche il ruolo dell’ossido nitrico (NO) attraverso la vasodilatazione come trigger per l’emicrania sono stati ben stabiliti. Ci sono anche studi, sostenendo che ci sono livelli più elevati di ormone paratiroideo nella circolazione sistemica dei pazienti con insufficienza cardiaca, che è associato con la disfunzione endoteliale. Inoltre, si afferma che PTH upregulates l’attività del sistema endoteliale ossido nitrico sintasi eNOS attraverso vie proteiche chinasi. D’altra parte, la carenza di vitamina D può causare iperparatiroidismo secondario. Tuttavia, se l’aumento del PTH in questo fenomeno contribuisca o meno a peggiorare l’emicrania attraverso il rilascio di NO e la disfunzione endoteliale è una questione di dibattito che ha bisogno di ulteriori studi.
Knutsen et al. hanno dichiarato che lo stato della vitamina D ha una relazione molto più forte con il mal di testa piuttosto che il dolore muscoloscheletrico o la fatica . I nostri risultati non hanno rivelato alcuna relazione tra la gravità della carenza di vitamina D e la gravità del mal di testa. Inoltre, i livelli plasmatici di 25(OH)D non erano diversi tra gli elementi del MIGSEV (nausea, intensità del dolore, tollerabilità del dolore e disabilità).
Abbiamo scoperto che, sia nei casi che nei controlli, i pazienti di sesso femminile avevano livelli significativamente più bassi di 25(OH)D, ma non c’era alcuna differenza nei soggetti dello stesso sesso tra casi e controlli. Una maggiore carenza di vitamina D e un dolore più grave nelle femmine sono stati riportati anche in studi precedenti.
La relazione tra età e gravità della carenza di vitamina D è stata stabilita da Knutsen et al. Non abbiamo trovato alcuna relazione tra l’età e i livelli di 25(OH)D. Inoltre, secondo i nostri risultati, il livello di vitamina D non era correlato al livello di istruzione e al luogo di residenza (rurale o urbano).
La prevalenza della carenza di vitamina D è approssimativamente simile tra i casi e i controlli e tra i gruppi di età corrispondenti. Questo suggerisce un’alta prevalenza di carenza di vitamina D sia nella popolazione sana che nei pazienti con emicrania, il che implica una causa sottostante comune. Sembra opportuno condurre studi osservazionali basati sulla popolazione per valutare meglio il ruolo della vitamina D nell’incidenza, la gravità e il trattamento dell’emicrania.
Ci sono alcune limitazioni al nostro studio. I nostri criteri hanno incluso solo i nuovi casi di emicrania; anche se questo ha beneficiato lo studio in quanto i nuovi pazienti con emicrania non avevano storia di farmaci, ha anche portato ad una piccola dimensione del campione. La mancanza di corrispondenza dell’indice di massa corporea (BMI) tra i casi e i controlli è stata un’altra debolezza del nostro studio; tuttavia, abbiamo abbinato i pazienti e i controlli per l’esposizione al sole e i soggetti che hanno ricevuto integratori di vitamina D sono stati esclusi.
In conclusione, non abbiamo trovato alcuna associazione tra emicrania e stato di vitamina D; inoltre, la gravità delle emicranie non era legata al livello di vitamina D. Altri studi con campioni più grandi e studi clinici randomizzati in doppio cieco dovrebbero essere eseguiti per confermare questa ipotesi.
Conflitto di interessi
Tutti gli autori hanno letto e approvato il contenuto dell’articolo. Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.
Contributo degli autori
Samaneh sadat Masjedi, Mahboobeh Banihashemi, Fatemeh Asgari, Navid Manouchehri, Homa Ebrahimi, e Faraidoon Haghdoost hanno contribuito alla raccolta e analisi dei dati. Hanno anche contribuito alla stesura dell’articolo. Alireza Zandifar e Mohammad Saadatnia hanno dato un contributo sostanziale alla concezione e al disegno dello studio, all’analisi dei dati e alla stesura dell’articolo.
Riconoscimenti
Questo studio è stato sostenuto dall’Università di Scienze Mediche di Isfahan, Isfahan, Iran (Grant no. 290031). Gli autori vorrebbero apprezzare la generosa collaborazione della Dr. Forough Sharifi (Manager del Dr. Sharifi Medical Lab, Isfahan, Iran) per la sua cooperazione nei test di laboratorio.