Prima descritta e identificata
I casi di sanguinamento eccessivo o anormale sono stati registrati per la prima volta centinaia di anni fa. Il Talmud, una raccolta di scritti rabbinici ebraici su leggi e tradizioni, del II secolo d.C., affermava che i bambini non dovevano essere circoncisi se due dei loro fratelli erano precedentemente morti per la procedura. Il Nuovo Testamento della Bibbia menziona una donna che aveva avuto un’emorragia per 12 anni, prima di toccare l’orlo della veste di Gesù, quando fu guarita. Abulcasis, o Abu Khasim, un medico arabo del 10° secolo, descrisse famiglie i cui parenti maschi morivano per emorragie incontrollate dopo un trauma.
Nel 1803, John Conrad Otto, un medico di Filadelfia, fu il primo a pubblicare un articolo che riconosceva che una malattia emorragica colpiva principalmente gli uomini e correva in certe famiglie. Ha fatto risalire la malattia a un antenato femmina che viveva a Plymouth, New Hampshire, nel 1720. Otto chiamava i maschi “bleeders”. Nel 1813, John Hay pubblicò un articolo sul New England Journal of Medicine proponendo che gli uomini affetti potevano passare il tratto di un disturbo di sanguinamento alle loro figlie non affette. Poi, nel 1828, Friedrich Hopff, uno studente dell’Università di Zurigo, e il suo professore Dr. Schonlein, sono accreditati per aver coniato il termine “emofilia” per la condizione, poi abbreviato in “emofilia.”
Nel 1926 il medico finlandese Erik von Willebrand ha pubblicato un documento che descrive quello che ha chiamato “pseudoemofilia”, un disturbo di sanguinamento che colpisce uomini e donne allo stesso modo. Più tardi fu chiamata malattia di von Willebrand. Nel 1957 Inga Marie Nilsson e i ricercatori dell’ospedale universitario di Malmo, in Svezia, determinarono che la VWD era causata da bassi livelli o carenza del fattore von Willebrand.
Nel 1947, il dottor Alfredo Pavlovsky, un medico di Buenos Aires, Argentina, distinse nel suo laboratorio due tipi di emofilia -A e B.
La carenza del fattore I fu descritta per la prima volta nel 1920. Il deficit dei fattori II e V fu identificato negli anni ’40. Gli anni ’50 videro un’esplosione di lavoro sulle carenze di fattori rari, poiché furono riconosciute per la prima volta le carenze di FVII, X, XI e XII. Nel 1960, fu descritto il deficit di FXIII.
Una malattia reale
L’emofilia è talvolta chiamata “la malattia reale”, perché ha colpito le famiglie reali di Inghilterra, Germania, Russia e Spagna nei secoli XIX e XX. La regina Vittoria d’Inghilterra, che regnò dal 1837 al 1901, si ritiene sia stata portatrice di emofilia B, o carenza di fattore IX. Ha trasmesso il tratto a tre dei suoi nove figli. Suo figlio Leopold morì di emorragia dopo una caduta quando aveva 30 anni. Le sue figlie Alice e Beatrice la trasmisero a molti dei loro figli. La figlia di Alice, Alix, sposò lo zar Nicola di Russia, il cui figlio Alexei era affetto da emofilia. L’intreccio della loro famiglia con Rasputin, il mistico russo, e la loro morte durante la rivoluzione bolscevica sono stati raccontati in diversi libri e film. L’emofilia è stata trasmessa da vari membri della famiglia reale per tre generazioni dopo Vittoria, poi è scomparsa.
Progressi nella cura
All’inizio del 1900, non c’era modo di conservare il sangue. Le persone con emofilia che avevano bisogno di una trasfusione di solito ricevevano sangue fresco intero da un membro della famiglia. L’aspettativa di vita era di 13 anni.
Nel 1901, il catalogo del Surgeon General degli Stati Uniti elencava la calce, l’ossigeno inalato e l’uso della ghiandola tiroidea o del midollo osseo, o il perossido di idrogeno o la gelatina, come trattamenti per l’emofilia. Negli anni ’30, si scoprì che la diluizione di certi veleni di serpente faceva coagulare il sangue. Questi trattamenti furono usati nei pazienti con emofilia.
Nel 1926, il catalogo del Surgeon General degli Stati Uniti conteneva un’intera sezione sull’uso delle trasfusioni di sangue per sostituire i fattori di coagulazione mancanti. I medici scoprirono che i pazienti rispondevano prontamente alle infusioni di plasma se somministrate prontamente dopo aver subito un’emorragia spontanea di articolazioni e muscoli.
Nel 1937 i medici di Harvard Arthur Patek e FHL Taylor pubblicarono un documento che descriveva la globulina anti-emofilia presente nel plasma. Potrebbe diminuire il tempo di coagulazione nei pazienti con emofilia.
Dalla fine degli anni 50 e l’inizio degli anni 60 il plasma fresco congelato veniva trasfuso nei pazienti in ospedale. Tuttavia, ogni sacca di plasma conteneva così poco del necessario fattore di coagulazione che bisognava somministrarne enormi volumi. Molti bambini sperimentarono gravi emorragie articolari che erano paralizzanti. L’emorragia intracranica poteva essere fatale. Nel 1960, l’aspettativa di vita di una persona affetta da emofilia grave era inferiore ai 20 anni.
Un articolo scritto da Robert Macfarlane, un ematologo britannico, nella rivista Nature nel 1964 descriveva il processo di coagulazione in dettaglio. L’interazione dei diversi fattori nella coagulazione del sangue fu chiamata “cascata della coagulazione”, oggi chiamata cascata della coagulazione.
Nel 1965, la dottoressa Judith Graham Pool, ricercatrice della Stanford University, pubblicò un articolo sul crioprecipitato. In un importante passo avanti, ha scoperto che il precipitato lasciato dallo scongelamento del plasma era ricco di fattore VIII. Poiché il crioprecipitato conteneva una quantità sostanziale di fattore in un volume più piccolo, poteva essere infuso per controllare gravi emorragie. Le banche del sangue potevano produrre e conservare il componente, rendendo la chirurgia d’emergenza e le procedure elettive per i pazienti affetti da emofilia molto più gestibili.
Negli anni ’70 erano disponibili concentrati liofilizzati in polvere contenenti il fattore VIII e IX. I fattori concentrati rivoluzionarono la cura dell’emofilia perché potevano essere conservati a casa, permettendo ai pazienti di “auto-infondere” i prodotti del fattore, alleviando i viaggi in ospedale per il trattamento.
Entro la metà degli anni ’80, fu confermato che l’HIV/AIDS poteva essere trasmesso attraverso l’uso di sangue e prodotti del sangue, come quelli usati per trattare l’emofilia. Circa la metà delle persone con emofilia negli Stati Uniti alla fine si infettarono con l’HIV attraverso prodotti sanguigni contaminati; migliaia morirono. L’impatto travolgente dell’HIV sulla comunità dei disturbi emorragici si è fatto sentire nei decenni successivi.
L’infezione da virus dell’epatite C (HCV) è stata trasmessa anche attraverso prodotti fattoriali contaminati, messi in comune dal sangue di centinaia di migliaia di donatori. Prima che i test per l’HCV iniziassero nel 1992, si stima che il 44% di tutte le persone con emofilia lo avessero contratto. Con l’avvento di metodi di screening più sofisticati e tecniche di purificazione, il rischio di contrarre l’HCV attraverso i prodotti del fattore è praticamente nullo.
Il trattamento dell’emofilia e di altri disturbi emorragici è progredito negli anni ’90. I prodotti a base di fattori sono diventati più sicuri in quanto sono stati implementati metodi di screening più rigorosi e sono stati utilizzati metodi avanzati di inattivazione virale. Inoltre, i prodotti a base di fattori sintetici (non derivati dal plasma) sono stati prodotti utilizzando tecnologie ricombinanti. Nel 1992, il primo prodotto di fattore VIII ricombinante è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). Nel 1997, il primo prodotto di fattore IX ricombinante è stato approvato dalla FDA. Altri farmaci sintetici, come la desmopressina acetata (DDAVP), sono stati introdotti per trattare l’emofilia A da lieve a moderata e la malattia di von Willebrand.
Dal 1995, la profilassi, un regime di trattamento preventivo eseguito 2-3 volte alla settimana nei bambini con emofilia, divenne più comune. Dall’avvento della profilassi, la maggior parte dei bambini nel mondo sviluppato vive con meno dolore, senza i danni ortopedici associati al sanguinamento cronico. Di conseguenza, la maggior parte dei bambini nati con emofilia negli Stati Uniti oggi può aspettarsi una vita lunga, sana e attiva.
Tuttavia, alcuni bambini sviluppano inibitori, o anticorpi, al prodotto del fattore infuso. Lo sviluppo di un agente di bypass nel 1997 ha offerto a questi pazienti un prodotto alternativo per aiutare a fermare le emorragie e i danni alle articolazioni.
I primi anni del 21° secolo hanno portato nuovi prodotti ricombinanti realizzati senza derivati del plasma umano o animale, abbassando il rischio di reazioni allergiche ai prodotti o agli inibitori? Nuovi prodotti più duraturi promettono di diminuire i tassi di infusione regolare da 2-3 volte a settimana a una volta a settimana o anche meno.
Nel 2013, tre studi separati di terapia genica sono stati avviati presso istituzioni di tutto il paese. Essi stanno testando l’uso di virus come vettore, o veicoli, per consegnare i geni del fattore IX nel fegato dei pazienti, correggendo la loro emofilia. Poiché il gene del fattore VIII è più grande e più complicato da usare, gli studi clinici di terapia genica non sono ancora iniziati per i pazienti con emofilia A.
TIMELINE
1828 – Termine “emofilia” usato per la prima volta. Più tardi abbreviato in “emofilia”
1926 – Erik von Willebrand identifica un disordine di sanguinamento, poi chiamato malattia di von Willebrand (VWD)
1940 – trasfusioni di sangue intero in ospedale
1948 – La National Hemophilia Foundation (NHF) apre come The Hemophilia Foundation, Inc.
1952 – I ricercatori descrivono quella che ora viene chiamata proteina di coagulazione fattore IX
1954 – NHF istituisce un Consiglio Consultivo Medico, più tardi chiamato Medical and Scientific Advisory Council (MASAC)
1955 – Prime infusioni di fattore VIII in forma di plasma
1957 – Ricercatori in Svezia identificano il fattore von Willebrand come causa della VWD
1958 – Primo uso della profilassi per l’emofilia A
1964 – La dott. Judith Graham Pool scopre il crioprecipitato
1968 – Primo concentrato di FVIII disponibile
1970s – Iniziano gli esperimenti di terapia di profilassi primaria
1970s – Disponibili i concentrati di fattori derivati dal plasma liofilizzato
1977 – Identificata la desmopressina per trattare l’emofilia lieve e la malattia di von Willebrand
1980s – Fattore VIII, FIX e fattore von Willebrand clonati
1982 – Il CDC segnala i primi casi di AIDS tra persone con emofilia
1985 – Disponibili i primi concentrati di fattori inattivati
1992 – La FDA approva i primi prodotti a base di FVIII ricombinante
1995 – La profilassi diventa lo standard di trattamento negli USA
1997 – La FDA approva i primi prodotti FIX ricombinanti
1998 – Iniziano i primi studi di terapia genica umana
2000s – La FDA approva i primi prodotti a base di fattori ricombinanti realizzati senza derivati del plasma umano o animale
2009 – La FDA approva il RiaSTAP per il trattamento della carenza del fattore I
2011 – La FDA approva il Corifact per il trattamento della carenza del fattore XIII
2013 – Studi di terapia genica in corso in tre siti negli USA