Un nuovo trattamento per la calcificazione vascolare in pazienti con malattia renale cronica dipendente dalla dialisi

Articolo, vedi p 728

La malattia renale cronica (CKD) colpisce >30 milioni di adulti negli Stati Uniti.1 I pazienti con CKD, compresi quelli che ricevono la dialisi a lungo termine, sono a un rischio sproporzionatamente più alto per la malattia cardiovascolare e la sua morbilità e mortalità associate rispetto alla popolazione generale, e questo aumento del rischio non può essere completamente spiegato dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. La ricerca del mio gruppo e di altri ha dimostrato che i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare come l’ipertensione, il diabete mellito e il fumo non predicono gli eventi cardiovascolari nelle persone con CKD così come nella popolazione generale.2-4 Sfortunatamente, la gestione di questi rischi tradizionali con obiettivi di pressione sanguigna più bassi, aspirina, statine e altri interventi collaudati nei pazienti senza CKD può avere un impatto minore sulla riduzione degli eventi cardiovascolari in quelli con CKD.2-4 La ragione potrebbe essere l’eccesso di rischio conferito da fattori non tradizionali nell’ambito delle alterazioni del metabolismo presenti nella CKD. Uno di questi fattori di rischio proposti e studiati è un bilancio netto positivo di calcio e fosfato, che si pensa porti alla formazione di idrossiapatite e all’accelerazione della calcificazione vascolare.5,6 Anche nei giovani adulti con malattia renale in fase terminale dialitico-dipendente (ESKD), in cui i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare non sono ancora evidenti, la calcificazione vascolare e la calcificazione dell’arteria coronaria (CAC) sono molto prevalenti e progressive e sono associate a un aumento della mortalità cardiovascolare.6

I leganti fosfatici contenenti calcio, che aumentano l’assunzione orale di calcio, possono accelerare la calcificazione vascolare. I dati suggeriscono che c’è una minore progressione della calcificazione vascolare nei pazienti con ESKD trattati con leganti fosfatici non contenenti calcio, come il sevelamer e il lantanio, rispetto ai leganti contenenti calcio.7-9 In uno studio su 200 partecipanti dipendenti dalla dialisi randomizzati a leganti contenenti calcio rispetto a sevelamer, il punteggio mediano di calcio assoluto nelle arterie coronarie e nell’aorta è aumentato nei partecipanti trattati con calcio ma non in quelli trattati con sevelamer (arterie coronarie, 36. 6 contro 0, P = 0,5).6 contro 0, P = 0,03; aorta, 75,1 contro 0, rispettivamente, P=0,01).7 Inoltre, rispetto ai leganti contenenti calcio, sevelamer aveva meno probabilità di causare ipercalcemia e bassi livelli di ormone paratiroideo.7 Il trattamento con un agente calcimetico, il cinacalcet, usato per trattare l’iperparatiroidismo secondario nella CKD ma che non aumenta i livelli di calcio nel siero, ha anche dimostrato di ridurre la progressione della calcificazione vascolare nei pazienti con ESKD.10 Dopo questi studi di riferimento, sono stati ottenuti alcuni dati che suggeriscono che il beneficio di tali interventi che riducono la CAC, un risultato surrogato, può tradursi in un beneficio di mortalità per tutte le cause nei pazienti con ESKD. È deplorevole che la maggior parte delle prove non abbia chiaramente sostenuto che gli interventi che rallentano la progressione della calcificazione vascolare migliorano il rischio di eventi cardiovascolari clinicamente rilevanti in questa popolazione di pazienti.11-13

È semplicemente troppo tardi per intervenire, o non abbiamo ancora identificato gli obiettivi modificabili corretti? In questo numero di Circulation, Raggi e colleghi14 presentano i risultati dello studio CaLIPSO, uno studio di fase 2b in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con ESKD sottoposti a emodialisi di mantenimento, che studia l’effetto di un inibitore della calcificazione, l’esafosfato di myo-inositolo (SNF472), su un risultato primario di progressione del volume log CAC dal basale dopo 52 settimane di trattamento. SNF472 si rivolge a un nuovo percorso inibendo selettivamente la formazione e la crescita dei cristalli di idrossiapatite, che si pensa siano il percorso finale nello sviluppo della calcificazione vascolare. Questo è il primo studio multicentrico randomizzato per testare l’efficacia e la sicurezza di questo nuovo agente in un doppio cieco controllato con placebo.

Partecipanti adulti con ESKD che ricevono l’emodialisi di mantenimento per ≥ 6 mesi sono stati randomizzati 1:1:1 al farmaco a basso dosaggio (300 mg), al farmaco ad alto dosaggio (600 mg) o al placebo, oltre alla terapia standard.14 È degno di nota che questi partecipanti erano a rischio particolarmente elevato per la malattia cardiovascolare, dato che sono stati richiesti per avere CAC prevalente all’ingresso dello studio, definito come un punteggio di 100 a 3500 unità Agatston. Inoltre, i pazienti da 18 a 54 anni di età erano ammissibili solo se avevano una storia di diabete mellito di tipo 1 o 2. Il farmaco è stato somministrato per infusione tre volte alla settimana durante i trattamenti di emodialisi attraverso la linea di emodialisi. I punti finali secondari di efficacia includevano il punteggio del volume di calcio nella valvola aortica e nell’aorta toracica e la proporzione con <15% di progressione nel punteggio CAC. I punti finali di sicurezza comprendevano un insieme di esiti cardiovascolari, morte per tutte le cause, eventi avversi e cambiamenti di laboratorio dal basale.

In questo studio nuovo, ben progettato e ben condotto, gli autori dimostrano che il trattamento con SNF472 nel gruppo della dose combinata rispetto al gruppo placebo ha attenuato la progressione di CAC e calcificazione della valvola aortica. Inoltre, gli eventi avversi erano generalmente ben bilanciati tra i gruppi. Diversi punti di forza includono che la randomizzazione ha avuto successo e i gruppi erano generalmente ben bilanciati per quanto riguarda il punteggio CAC al basale; la proporzione trattata con leganti di fosfato contenenti calcio rispetto a non contenenti calcio, vitamina D attivata e statine; e la presenza di diabete mellito, malattia coronarica e insufficienza cardiaca. Inoltre, per la valutazione dell’efficacia è stata utilizzata un’analisi intention-to-treat modificata, in cui sono stati inclusi tutti i partecipanti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco e avevano una valutazione CAC valutabile dopo la randomizzazione.14

Nonostante il disegno rigoroso, il tasso di logoramento complessivo è stato del 20%, con un tasso del 15%, 16% e 29% nei gruppi placebo, basso dosaggio e alto dosaggio, rispettivamente, e con un tasso di logoramento nel braccio ad alto dosaggio quasi doppio rispetto al braccio placebo o basso dosaggio. Non sembra che questo tasso complessivo del 20% di abbandono sia stato preso in considerazione nel calcolo della dimensione del campione perché è stato richiesto un campione di 270, ma il numero disponibile per l’analisi intention-to-treat modificata era solo 219. Questo può aver contribuito alla mancanza di un effetto statisticamente significativo nel punteggio CAC Agatston, un punto finale secondario. Un’altra ragione potrebbe essere che il trattamento attivo è stato somministrato su un background di cure standard per la gestione dei disturbi del metabolismo minerale nell’ESKD, per il quale il ≈60% dei pazienti è stato trattato con leganti del fosfato non calcico come il sevelamer e il lantanio, che hanno precedentemente dimostrato di attenuare la CAC. Pertanto, il contributo aggiuntivo di SNF472 potrebbe essere stato modesto. Nonostante questo, i ricercatori hanno trovato una differenza statisticamente significativa nel punto finale primario determinato a priori.

Questa differenza statisticamente significativa si traduce in un effetto clinicamente significativo? Il cambiamento medio nel punteggio del volume CAC è stato inferiore per il gruppo combinato SNF472 rispetto al gruppo placebo, 11% (95% CI, 7-15) contro 20% (95% CI, 14-26), rispettivamente (P=0,016). Inoltre, SNF472 rispetto al placebo ha attenuato la progressione del volume del calcio della valvola aortica, 14% (95% CI, 5-24) contro il 98% (95% CI, 77-123), rispettivamente (P<0,001). Non c’era un effetto statisticamente significativo per il cambiamento del punteggio CAC Agatston o del calcio nell’aorta toracica, il che mette in discussione il meccanismo fisiopatologico con cui questo farmaco riduce la calcificazione vascolare. Dato che i volumi CAC mediani al basale erano alti, nell’intervallo di 600, una differenza del 9% nel cambiamento su 1 anno è clinicamente significativa e rilevante, e si tradurrà in un beneficio per diminuire gli eventi cardiovascolari duri in questa popolazione di pazienti? Nello studio con sevelamer, la differenza nella variazione percentuale mediana del punteggio delle arterie coronariche era maggiore (5% contro 25% per sevelamer rispetto ai leganti contenenti calcio; P=0,02),7 ma questo effetto non si è tradotto in un miglioramento degli eventi cardiovascolari.11-13

È importante notare che il farmaco dello studio è stato convenientemente somministrato per infusione tre volte alla settimana attraverso le linee di emodialisi durante l’emodialisi di routine. Questa modalità di somministrazione diventa potenzialmente preziosa nell’alta percentuale di pazienti dipendenti dalla dialisi che non sono aderenti ai leganti fosfatici orali, comunemente a causa della grande quantità di pillole giornaliere e dell’alta incidenza di effetti avversi gastrointestinali. Tuttavia, il farmaco in studio è stato somministrato in un contesto di terapia standard per il disturbo del fosforo calcico, in modo tale che il ≈90% dei pazienti era in trattamento con leganti di fosfato. Pertanto, non è noto se SNF472 avrebbe un’efficacia di trattamento se usato da solo in pazienti che non sono aderenti ai leganti di fosfato orali.

Questo nuovo studio di riferimento ha mostrato un’attenuazione statisticamente significativa della CAC e della calcificazione della valvola aortica in pazienti con ESKD trattati con emodialisi a lungo termine e che ricevono SNF472 in aggiunta ad altra terapia standard per il disturbo del metabolismo minerale. In particolare, le implicazioni cliniche del trattamento con SNF472 sull’attenuazione della calcificazione della valvola aortica in una popolazione ad alto rischio di calcificazione della valvola aortica con conseguente stenosi o rigurgito aortico, ma con meno probabilità di beneficiare di trattamenti interventistici della valvola aortica, sono molto incoraggianti.7,14 Tuttavia, sono stati studiati esiti surrogati, non esiti cardiovascolari concreti. Sebbene la calcificazione vascolare sia associata a un aumento della mortalità cardiovascolare, i dati sul fatto che la sua presenza aggiunga un valore predittivo incrementale a quello sostenuto dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare o se gli interventi che riducono la CAC comportino chiaramente una riduzione degli eventi cardiovascolari non sono conclusivi nei pazienti con ESKD.

Alcune domande rimangono senza risposta e ci fanno riflettere. Poiché non è stato ancora dimostrato che gli interventi mirati alla calcificazione vascolare migliorino gli esiti cardiovascolari nei pazienti con ESKD, la calcificazione è semplicemente un marcatore di malattia e non un obiettivo perseguibile in questa popolazione di pazienti? 2-4,15 Abbiamo bisogno di studi più ampi con più eventi per dimostrare un beneficio negli eventi cardiovascolari per gli interventi mirati alla calcificazione? O è semplicemente troppo tardi per intervenire nell’ambito dell’ESKD? Futuri studi più ampi che esaminino i punti finali sono imperativi nei pazienti con stadi più precoci della CKD per indagare se l’intervento sui fattori di rischio non tradizionali e proaterogeni responsabili del danno arterioso e della calcificazione possa tradursi in un beneficio in termini di morbilità o mortalità cardiovascolare in questa vulnerabile popolazione di pazienti.15

Footnotes