Abstract
La demenza rapidamente progressiva è una descrizione clinica curiosa ed elusiva di un modello di deficit cognitivo che progredisce più velocemente delle sindromi tipiche di demenza. La diagnosi differenziale e il workup clinico per la demenza rapidamente progressiva sono abbastanza estesi e coinvolgono la ricerca di cause infettive, infiammatorie, autoimmuni, neoplastiche, metaboliche e neurodegenerative. Presentiamo il caso di un individuo di 76 anni precedentemente molto funzionale che ha presentato con una storia di 6 mesi di demenza rapidamente progressiva. I suoi sintomi più importanti erano il deterioramento cognitivo, l’afasia, le allucinazioni visive e l’atassia. A seguito di una vasta batteria di test in ospedale, la diagnosi differenziale è rimasta una probabile CJD contro un’encefalite autoimmune. Si deteriorò clinicamente e progredì verso il mutismo acinetico e il mioclono. È deceduto 8 settimane dopo la sua presentazione iniziale in ospedale, e l’autopsia ha confermato una diagnosi di CJD sporadica. Usiamo questo caso illustrativo come quadro per discutere le considerazioni cliniche e diagnostiche nel workup per la demenza rapidamente progressiva. Discutiamo anche la CJD e l’encefalite autoimmune, le due principali possibilità diagnostiche nel nostro paziente, in maggior dettaglio.
1. Caso
Un professore di linguistica di 76 anni è stato indirizzato al servizio di medicina interna generale dalla medicina d’urgenza per una storia di 2 settimane di peggioramento della confusione. Era indipendente nelle sue attività della vita quotidiana (ADLs) e nelle sue attività strumentali della vita quotidiana (IADLs) al suo baseline 6 mesi fa. La famiglia ha sostenuto un declino cognitivo che è iniziato con problemi di memoria, difficoltà a trovare le parole e andatura instabile. Hanno anche confermato una storia di agitazione e allucinazioni notturne. Nelle 2 settimane precedenti la sua visita al pronto soccorso, i suoi sintomi sono progrediti a un ritmo ancora più rapido, con lui che era troppo debole per camminare, e sperimentando una nuova incontinenza di urina e feci. Fino al peggioramento dei suoi deficit cognitivi, stava ancora lavorando come professore di linguistica a livello postsecondario.
La sua storia medica passata era significativa per la malattia coronarica, ipertensione, diabete di tipo 2, asma e iperplasia prostatica benigna. Non c’era nessuna storia personale o familiare di malignità o demenza. Non era mai stato sottoposto a screening per la malignità. Non c’era storia di caccia o di consumo di carne di selvaggina. I suoi farmaci includevano ASA, candesartan, idroclorotiazide, metformina, glimepiride, integratori di ferro, multivitamine e gocce oculari di timololo. Non c’erano farmaci da banco, droghe illecite o alcol. All’esame, i suoi segni vitali erano stabili. Le sue membrane mucose erano asciutte e la sua JVP era piatta. I suoi esami cardiaci, respiratori e addominali erano irrilevanti. Il suo esame neurologico ha rivelato una leggera paralisi dello sguardo verso l’alto e un’ipertonia dipendente dalla velocità nelle estremità superiori. Non c’erano fascicolazioni o mioclonie. I riflessi e la sensibilità erano intatti.
Il conteggio dei globuli bianchi era 2,7 × 109 (normale 3,5-10,5), l’emoglobina era 134 g/L e le piastrine erano 196 × 109. Gli elettroliti e gli elettroliti estesi erano nei limiti normali a parte il sodio di 125 mmol/L (normale 136-145). Le LTF e la bilirubina erano nei limiti della norma, e il TSH era 2,35 (normale), e il livello di B12 era 278 pmol/L (normale). Le sierologie di sifilide e HIV erano entrambe negative, così come l’anticorpo antinucleare (ANA). Una risonanza magnetica pesata per diffusione ha dimostrato una diffusa perdita di volume parenchimale che era prominente per l’età e lievi cambiamenti microangiopatici. Il suo EEG era anormale ma non specifico con periodi irregolari di attività theta 6-7 Hz, mescolati con brevi ritmi delta 2-4 Hz più prominenti nelle regioni frontali. Non c’era attività alfa o evidenti caratteristiche epilettiformi, focali o di lateralizzazione. Il liquor ha mostrato una conta delle cellule nucleate di 6 (normale 0-5), glucosio normale e proteine leggermente elevate a 0,55 g/L (normale 0,15-0,45 g/L). Le bande oligoclonali non sono state rilevate nel CSF. Il CSF era negativo per la tau e la proteina 14-3-3 ma positivo per la conversione end-point quaking-induced (EP-QuIC) al National Microbiology Laboratory di Winnipeg. Il pannello di anticorpi paraneoplastici (anti-hu, ri, yo, ma2, cv2, e anfifisina) era negativo.
Ha sviluppato mioclono e mutismo, ed è stato dimesso in una struttura di cure palliative. È deceduto 8 settimane dopo la sua presentazione iniziale al pronto soccorso. L’autopsia post mortem del cervello ha dimostrato microspongiosi, perdita neuronale e gliosi nella corteccia, nell’ippocampo, nei gangli della base e nel cervelletto, compatibili con la sCJD.
2. Demenza rapidamente progressiva
Non esiste una definizione di caso attualmente accettata per ciò che costituisce una demenza rapidamente progressiva. Alcuni autori suggeriscono che una demenza che si manifesta e progredisce entro 2 anni dovrebbe essere considerata avere un decorso rapidamente progressivo, mentre altri sostengono che i deficit cognitivi che seguono un decorso temporale più veloce della tipica demenza di Alzheimer o vascolare dovrebbero far sospettare una sindrome di demenza rapida. La diagnosi differenziale per la demenza rapidamente progressiva è abbastanza ampia e consiste in eziologie di malattie infettive, infiammatorie, autoimmuni, neoplastiche, metaboliche e neurodegenerative.
La valutazione clinica di una sospetta sindrome di demenza rapidamente progressiva dovrebbe iniziare con un’accurata anamnesi del paziente che si concentri sul chiarimento dei primi sintomi neurologici e che stabilisca un accurato decorso temporale che includa i nuovi deficit.
I medici dovrebbero anche informarsi sui farmaci, specialmente quelli anticolinergici e le benzodiazepine, nonché sull’uso di droghe illecite e sul consumo di alcol. È imperativo ottenere un’anamnesi collaterale da amici e familiari, così come una revisione dei sistemi che si concentri su altri sistemi d’organo interessati. L’esame fisico dovrebbe concentrarsi sull’identificazione di disfunzioni autonomiche, segni extrapiramidali, fascicolazioni e mioclonie e sull’identificazione delle stigmate della malattia metabolica e neoplastica.
C’è una pletora di test diagnostici che possono essere inclusi nel workup di una sindrome di demenza rapidamente progressiva. La selezione e la tempistica dei test ausiliari dovrebbe essere fatta in modo giudizioso e graduale. Il delirio e le encefalopatie infettive e metaboliche dovrebbero essere gli obiettivi delle indagini iniziali. I prossimi livelli di test dovrebbero cercare eziologie autoimmuni e neurodegenerative. Infine, i test possono essere estesi alla ricerca di presentazioni rare e non comuni di entità patologiche, comprese le infezioni atipiche, a seconda degli elementi nella storia dei pazienti e delle esposizioni, nonché dei risultati anomali delle precedenti fasi di indagine.
Le indagini dovrebbero iniziare con esami di laboratorio e di imaging di routine volti a identificare condizioni comuni e reversibili. Un emocromo completo, elettroliti, elettroliti estesi, B12, TSH, analisi delle urine, colture del sangue e delle urine, una radiografia del torace e una TAC della testa dovrebbero essere ordinati in anticipo nella valutazione di un paziente con una possibile demenza rapidamente progressiva per aiutare a distinguere la demenza dal delirio. Una puntura lombare dovrebbe essere eseguita e il CSF dovrebbe essere inviato per la conta cellulare, batteriologia e analisi biochimica per valutare la meningite. Il CSF dovrebbe anche essere inviato per 14-3-3, proteine tau, e EP-QuIC (end-point quaking test) per valutare la CJD / malattia di Prion. Una risonanza magnetica del cervello con sequenza FLAIR è utile per valutare le cause autoimmuni, neurodegenerative e neoplastiche della demenza rapidamente progressiva. Anche i pannelli di anticorpi paraneoplastici e autoimmuni dovrebbero essere testati. Un elettroencefalogramma (EEG) è utile per valutare le malattie prioniche e neurodegenerative.
3. Malattia di Creutzfeldt-Jakob
Le malattie prioniche umane sono abbastanza rare con un’incidenza mondiale di 0,5-1 casi per milione di persone. Esistono sottotipi genetici, acquisiti e sporadici di malattia da prioni. Le forme genetiche della malattia da prioni sono l’insonnia familiare fatale e la malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker. Le malattie da prioni acquisite includono il kuru, la CJD iatrogena e la variante. La CJD sporadica è la più comune e rappresenta l’85-90% di tutte le malattie da prioni umane.
La CJD può presentarsi con un rapido declino cognitivo, disturbi dell’andatura e disturbi visivi e comportamentali e può progredire verso il mioclono e il mutismo acinetico. La CJD si presenta di solito nella sesta o settima decade di vita; i casi che si presentano prima dei 30 anni o dopo gli 80 anni sono estremamente rari. La CJD colpisce ugualmente maschi e femmine. La CJD ha un decorso che progredisce rapidamente ed è uniformemente fatale. La sopravvivenza mediana nella sCJD è di 5 mesi, con il 90% dei pazienti che muoiono entro 1 anno.
Poiché la CJD è relativamente poco comune e poco familiare alla maggior parte dei medici, la diagnosi è difficile e la CJD è spesso mal diagnosticata. La CJD è causata da prioni che sono pseudoinfettivi, particelle proteiche auto-propaganti che causano aggregazione, cambiamenti spongiformi e perdita neuronale. La diagnosi definitiva della CJD è attraverso l’analisi istpatologica del tessuto cerebrale ottenuto dalla biopsia del cervello o, più comunemente, dall’autopsia. Modalità diagnostiche di supporto che possono sostenere una diagnosi di CJD includono EEG, MRI, CSF 14-3-3, e EP-QuIC. La CJD precoce può manifestarsi come rallentamento aspecifico sull’EEG, mentre i caratteristici complessi trifasici periodici a onde taglienti possono presentarsi più tardi nel corso della malattia. La sensibilità e la specificità dell’EEG per rilevare la CJD è del 50-66% e del 74-91%, rispettivamente. Il segno pulvinare sulla risonanza magnetica si riferisce a iperintensità FLAIR bilaterale nei nuclei pulvinari e talamici e può essere visto in CJD variante e sporadica. La risonanza magnetica è sensibile al 91% e specifica al 95% per la CJD. Le proteine 14-3-3 e tau nel CSF sono sensibili al danno neuronale, anche se non sono specifiche per la CJD. EP-QuIC è un test empiricamente validato che utilizza le proprietà intrinseche della proteina prionica associata alla malattia nel CSF dei pazienti per causare il misfolding e l’aggregazione della proteina prionica ricombinante. Gli aggregati proteici interagiscono con un colorante che provoca cambiamenti rilevabili nel suo modello di fluorescenza. EP-QuIC è sensibile all’80-90% e specifico al 99-100% per la diagnosi della malattia da prioni.
Una diagnosi di probabile CJD richiede una demenza rapidamente progressiva e due dei quattro sintomi mioclonici, visivi o cerebellari, piramidali/ extrapiramidali, o mutismo acinetico e un risultato positivo su un test di supporto (EEG, 14-3-3, o MRI). EP-QuIC è un test diagnostico più recente, e non è ancora incluso nei criteri diagnostici dell’OMS per la CJD.
Tutti i sottotipi di CJD sono progressivi e portano inequivocabilmente alla morte. A parte i trattamenti volti a controllare i sintomi, non ci sono terapie efficaci che fermino o contrastino la progressione della malattia. Nonostante le limitate possibilità di trattamento, stabilire una diagnosi di malattia da prioni è prezioso. Nella maggior parte delle giurisdizioni, la CJD è una malattia segnalabile che viene esaminata dalle autorità sanitarie pubbliche. Le diagnosi di varianti familiari della malattia hanno implicazioni per i test genetici per i membri della famiglia. Per quanto riguarda l’assistenza diretta al paziente, una volta fatta la diagnosi di CJD, viene identificata una chiara traiettoria della malattia. I pazienti e le loro famiglie dovrebbero essere indirizzati a medici addestrati nella fornitura di cure palliative per l’assistenza nella transizione verso le cure hospice.
4. Encefalite autoimmune
L’encefalite autoimmune è un’importante eziologia della malattia che è inclusa nella diagnosi differenziale della demenza rapidamente progressiva. La presentazione iniziale dell’encefalite autoimmune è molto variabile e dipende dall’anticorpo colpevole e dall’entità della malattia associata. Le manifestazioni psichiatriche e il declino cognitivo sono i sintomi iniziali più frequentemente osservati nell’encefalite autoimmune. Esistono diversi sottogruppi di encefalite autoimmune: l’encefalite paraneoplastica classica, le malattie associate agli autoanticorpi contro i canali ionici, le malattie associate agli autoanticorpi contro le proteine sinaptiche intracellulari e infine l’encefalite autoimmune in cui gli antigeni non sono chiaramente definiti. L’encefalite limbica glioma-inactivated 1 (LGI1) ricca di leucina è causata da anticorpi contro l’elemento LGI1 del complesso del canale del potassio a voltaggio (VGKC). L’encefalite LGI1 si presenta con convulsioni, disautonomia e iponatriemia secondaria a SIADH. La psicosi manifesta e la disfunzione autonoma sono caratteristiche dell’encefalite da recettore N-metil-D-aspartato (NMDA); è associata al teratoma ovarico e al cancro testicolare. I sintomi neuropsichiatrici che includono ansia e allucinazioni con un decorso fluttuante tendono ad essere presenti nell’encefalite paraneoplastica. Gli anticorpi paraneoplastici spesso precedono la diagnosi della neoplasia sottostante, a volte di 1 anno o più.
L’encefalite autoimmune GAD65 (decarbossilasi dell’acido glutammico) è un esempio di una malattia associata ad autoanticorpi contro una proteina sinaptica intracellulare. L’encefalite GAD65 si presenta con la sindrome della persona rigida, una rigidità progressiva e mioclono dei muscoli tronchi. È interessante notare che la malattia GAD65 è anche associata all’epilessia resistente al trattamento e alla nuova insorgenza del diabete di tipo 1.
Contrariamente alla CJD, che in genere ha una biochimica del CSF insipida, il CSF nell’encefalite autoimmune di solito dimostra una pleocitosi linfocitaria, con proteine elevate, e la presenza occasionale di bande oligoclonali. EEG e MRI sono molto meno utili per stabilire una diagnosi di encefalite autoimmune rispetto alla CJD. La risonanza magnetica è spesso normale nei casi di encefalite autoimmune e non può escludere questa diagnosi. L’EEG è utile per monitorare l’attività convulsiva associata ad alcune forme di encefalite autoimmune; risultati EEG specifici possono essere osservati nell’encefalite NMDAR e nell’encefalite limbica LGI1 (glioma ricco di leucina inattivato). L’istopatologia non è né pratica né specifica per l’encefalite autoimmune.
L’encefalite autoimmune rimane un’importante considerazione diagnostica nella valutazione della demenza rapidamente progressiva, poiché è trattabile e potenzialmente reversibile. La maggior parte delle encefaliti autoimmuni tende a rispondere agli steroidi, tipicamente prescritti come solumedrol 1 g IV al giorno per 3-5 giorni seguiti da un taper. Anche la terapia di scambio del plasma e l’immunoglobulina intravenosa (IVIG) possono essere considerate, principalmente per l’encefalite autoimmune confermata o sospetta che non risponde solo agli steroidi. La terapia di seconda linea per il trattamento dell’encefalite autoimmune include rituximab e ciclofosfamide. Da notare che l’encefalite paraneoplastica in genere non risponde agli steroidi o al plex, ma può migliorare con il trattamento della neoplasia associata. Conclusione
La demenza in rapida progressione è uno scenario clinico interessante con una moltitudine di possibilità diagnostiche. Richiede una valutazione clinica approfondita e un workup diagnostico, che dovrebbe concentrarsi sulla ricerca di condizioni reversibili e trattabili. CJD ed encefalite autoimmune sono inclusi nella diagnosi differenziale della demenza rapidamente progressiva. Queste due entità patologiche possono presentarsi in modo simile, ma differiscono notevolmente nella loro traiettoria clinica e nella prognosi. L’encefalite autoimmune si presenta con sintomi neuropsichiatrici ed è altamente reattivo al trattamento con steroidi, mentre la CJD si presenta con declino cognitivo, sintomi extrapiramidali e disturbi dell’andatura, e mioclono; è uniformemente fatale, di solito entro 12 mesi dall’inizio dei sintomi.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Parmvir Parmar e Daniel Kobewka hanno fornito assistenza al paziente e hanno scritto, rivisto e preparato la presentazione del manoscritto insieme a Curtis L. Cooper.