Beta-Bloccanti nella BPCO o nell’Asma
Molti pazienti con malattie polmonari ostruttive hanno condizioni concomitanti come ipertensione, malattia coronarica o insufficienza cardiaca congestizia che rendono necessario l’uso di beta-bloccanti. Tuttavia, gli articoli di revisione e le linee guida pratiche elencano costantemente l’asma e la BPCO come controindicazioni all’uso di ß-bloccanti. Solo una piccola parte dei pazienti con malattia cardiaca che beneficerebbero dei ß-bloccanti riceve attualmente questo trattamento, principalmente a causa di timori infondati sui loro effetti avversi. Si è scoperto che l’asma e la BPCO sono le condizioni comorbide più comunemente associate al rifiuto dei ß-bloccanti nei pazienti con infarto miocardico. Ora, con l’accumulo di dati nel corso degli ultimi anni, possiamo chiaramente tracciare la transizione dal mito all’evidenza per quanto riguarda l’uso dei ß-bloccanti nei pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree.
L’evidenza originale di un potenziale effetto avverso dei ß-bloccanti nell’asma e nella BPCO era basata su casi di broncospasmo acuto precipitato da alte dosi di ß-bloccanti non cardioselettivi. Nonostante l’assenza di prove al di là di questi casi, il concetto che i ß-bloccanti causassero un aumento del broncospasmo e gravi esacerbazioni dell’asma è diventato un dogma. Per questo motivo i medici tendono ad evitare l’uso di ß-bloccanti in pazienti con condizioni cardiache se c’era anche una storia remota di malattia ostruttiva delle vie aeree.
Lo standard di cura per il trattamento dell’asma o della BPCO, anche in presenza di malattia cardiaca, è l’uso di farmaci ß-2-agonisti. L’uso a breve termine di ß-2 agonisti ha dimostrato di provocare miglioramenti nei sintomi respiratori attraverso le azioni di broncodilatazione e di protezione contro gli stimoli broncocostrittivi. Di conseguenza, si è ipotizzato che l’uso regolare di ß-2 agonisti si tradurrà in benefici a lungo termine per i pazienti con asma e BPCO.
Prove riguardanti i ß-bloccanti cardioselettivi. Negli ultimi 20 anni, i ß-bloccanti non selettivi sono stati ampiamente sostituiti dai bloccanti cardioselettivi. I ß-bloccanti cardioselettivi come l’atenololo e il metoprololo sono almeno 20 volte più potenti nel bloccare i recettori ß-1 rispetto ai recettori ß-2. A dosi terapeutiche l’effetto di blocco dei ß-2, e quindi il rischio di broncocostrizione, è trascurabile. Inoltre c’è una forte evidenza che il blocco dei ß causa l’up-regolazione e la sensibilizzazione dei recettori ß, rendendoli più sensibili alla stimolazione adrenergica endogena o esogena.
Di recente sono state pubblicate due meta-analisi che affrontano le prove relative agli effetti respiratori avversi dei bloccanti ß cardioselettivi in pazienti con malattia polmonare ostruttiva. In un’analisi, è stato esaminato l’effetto dei ß-bloccanti cardioselettivi in pazienti con malattia reattiva delle vie aeree. La malattia reattiva delle vie aeree è stata definita come asma o BPCO con una componente reattiva. Lo studio ha valutato 29 studi con 381 partecipanti in cui il trattamento è stato somministrato in dose singola o per una durata più lunga, da 3 giorni a 4 settimane. I risultati raggruppati hanno mostrato che una singola dose di un ß-bloccante cardioselettivo ha causato una piccola diminuzione (7%) del volume espiratorio forzato a 1 secondo (FEV1) che non era associato a sintomi respiratori avversi rispetto al placebo, ma che ha causato un aumento del 5% della risposta FEV1 al ß-2 agonista (figure 1 e 2). Dopo l’uso continuato per alcuni giorni o settimane, l’incidenza FEV1 dei sintomi respiratori e l’uso dell’inalatore ß-2-agonista non era significativamente diverso dal placebo (Figura 3). Tuttavia, un aumento del 9% nella risposta del ß-2-agonista è stato mantenuto rispetto al placebo, sostenendo il concetto di sensibilizzazione o up-regolazione del recettore (Figura 4). Un’analisi di sottogruppo ha dimostrato risultati simili in quei partecipanti con condizioni cardiache in comorbidità come l’ipertensione.
Volume espiratorio forzato a 1 secondo effetti di trattamento (trattamento meno placebo, cambiamento percentuale dal basale) per studi a dose singola in pazienti con malattia reattiva delle vie aeree. Per l’uso dell’inalatore agonista per quegli studi che hanno studiato due diversi ßblocker, lo studio è elencato due volte. CI=intervallo di confidenza
Volume espiratorio forzato a 1 secondo effetti di trattamento dopo ß-2 agonisti per studi a dose singola in pazienti con malattia reattiva delle vie aeree. Per gli studi che hanno studiato due diversi ß-bloccanti, lo studio è elencato due volte.
Volume espiratorio forzato a 1 secondo effetti di trattamento per studi di trattamento continuato in pazienti con malattia reattiva delle vie aeree. Per gli studi che hanno studiato due diversi ßblocker, lo studio è elencato due volte.
Volume espiratorio forzato a 1 secondo un effetto di trattamento dopo ß-2 agonisti per studi di trattamento continuato in pazienti con malattia reattiva delle vie aeree. Per quegli studi che hanno studiato due diversi ß-bloccanti, lo studio è elencato due volte.
I pazienti con BPCO sono a maggior rischio di cardiopatia ischemica rispetto agli asmatici e beneficerebbero dell’uso dei ß-bloccanti. Tuttavia, essi hanno anche un’ostruzione delle vie aeree più grave e quindi possono essere più sensibili a piccoli cambiamenti nel FEV1. Una seconda meta-analisi ha valutato l’uso di ß-bloccanti in pazienti con BPCO documentata. Sono stati inclusi diciannove studi con 267 partecipanti. I risultati raggruppati non hanno mostrato alcun cambiamento nella FEV1, nei sintomi respiratori o nell’uso di ß-2 agonisti inalatori per dosi singole o per un trattamento continuato con i ß bloccanti cardioselettivi rispetto al placebo (Figura 5). Le analisi di sottogruppo non hanno rivelato alcuna differenza nei risultati per quelli con una componente reattiva delle vie aeree o con condizioni cardiovascolari in comorbidità come l’ipertensione o l’angina. Inoltre, non c’è stata alcuna differenza nei risultati per i soggetti con BPCO grave, come dimostrato da una FEV1 al basale inferiore a 1,4 L o inferiore al 50% del valore normale previsto.
Volume espiratorio forzato a 1 secondo (FEV1) effetti del trattamento per gli studi a dose singola e a più lunga durata in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica
Si deve notare che dei 97 studi sull’uso di ß-bloccanti cardioselettivi nella malattia ostruttiva delle vie aeree che sono stati valutati per l’inclusione nelle due meta-analisi, nessuno ha dimostrato un aumento dei sintomi respiratori per i ß-bloccanti rispetto al placebo o ai valori di base. Le dosi di ß-bloccanti cardioselettivi che sono state utilizzate negli studi variavano da terapeutiche a leggermente sovraterapeutiche. Per esempio, gli studi a dose singola con atenololo o metoprololo in dosi che vanno da 50-200 mg non hanno mostrato effetti negativi sulla funzione respiratoria. Nessuno studio ha usato dosi abbastanza alte da diminuire la cardioselettività.
I risultati di queste meta-analisi sono coerenti con altri studi che hanno dimostrato che l’uso di ß-bloccanti cardioselettivi in pazienti con BPCO e concomitante malattia cardiovascolare è ben tollerato. Uno studio sui sopravvissuti all’infarto del miocardio ha incluso 46.000 pazienti con asma o BPCO concomitanti e ha mostrato una riduzione significativa della mortalità totale per quelli trattati con i ß-bloccanti rispetto a quelli che non lo erano. Questo ha indicato che quando i ß-bloccanti sono negati ai pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree, i benefici di mortalità associati a questi farmaci sono anche negati.
Evidenza riguardante i ß-bloccanti non cardioselettivi. Quando i ß-bloccanti sono stati introdotti per la prima volta, ci sono state segnalazioni sparse di broncospasmo acuto precipitato da alte dosi di bloccanti noncardioselettivi, presumibilmente a causa del loro blocco dei recettori ß-2 sulla muscolatura liscia bronchiale. Per valutare l’effetto dei ß-bloccanti non selettivi sulla funzione respiratoria nella malattia polmonare ostruttiva, sono stati riuniti i risultati di 16 studi che hanno valutato i ß-bloccanti noncardioselettivi. L’uso regolare di ß-bloccanti non selettivi rispetto al placebo ha causato una riduzione del 14% del FEV1 e una diminuzione del 23% della risposta FEV1 dopo la somministrazione di ß-2 agonisti. Nessun aumento significativo dei sintomi respiratori o dell’uso di ß-2 agonisti inalatori è stato visto in nessuno degli studi. Tuttavia, la diminuzione della risposta dei ß-2-agonisti vista con i ß-bloccanti non selettivi può indicare un aumento del rischio di un effetto avverso clinicamente significativo durante un’esacerbazione dell’asma.
Uno studio ha recentemente valutato la tollerabilità del carvedilolo, un ß-bloccante non cardioselettivo, in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e concomitante malattia polmonare ostruttiva. Questo studio era un’indagine in aperto su 487 partecipanti che assumevano carvedilolo, 43 dei quali avevano BPCO o asma. Nel corso di 2,4 anni, uno dei pazienti con BPCO e tre di quelli con asma hanno interrotto il carvedilolo a causa del respiro sibilante. Sfortunatamente, non c’era un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano carvedilolo con cui confrontare questi risultati. Nonostante sia metodologicamente difettoso, questo studio solleva la questione se i ß-bloccanti non selettivi come il carvedilolo siano completamente sicuri nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e concomitante malattia ostruttiva delle vie aeree.
Prove riguardanti i ß-2 agonisti. L’uso regolare di ß-2 agonisti per via inalatoria è lo standard di cura nel trattamento dell’asma e della BPCO. Tuttavia, è stato dimostrato che l’uso continuato per 1-6 settimane comporta una riduzione significativa della risposta broncodilatatoria al successivo ß-2 agonista e una riduzione della protezione contro gli stimoli broncocostrittivi rispetto al placebo. La tolleranza agli effetti broncodilatatori e non broncodilatatori dei ß-2 agonisti che si sviluppa potrebbe spiegare l’associazione che è stata trovata in studi caso-controllo e studi di sicurezza di sorveglianza tra i ß-2 agonisti e un aumento del rischio di attacchi d’asma fatali e quasi fatali.
Per i pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree e concomitante insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia ischemica è pratica comune dare ß-2 agonisti mentre si sospendono i ß bloccanti. Ci sono ora diversi studi caso-controllo che hanno documentato un’associazione tra l’uso di ß-2 agonisti e lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto o morte cardiaca. Questa associazione può essere spiegata dalla stimolazione dei ß-agonisti che causa tachicardia, ipokaliemia e aritmia, soprattutto in presenza di comorbidità cardiache o ipossiemia.