Se un genitore e un medico dovessero sognare uno stabilizzatore dell’umore per un bambino che soffre di disturbo bipolare, sarebbe estremamente efficace senza grandi effetti collaterali, funzionerebbe contro l’aggressività e la rabbia, impedirebbe futuri episodi di malattia, non richiederebbe prelievi di sangue sistematici, e non causerebbe aumento di peso, tossicità epatica o anemia aplastica.
Un anticonvulsivo lanciato in questo paese un anno fa a febbraio (ma usato nella popolazione pediatrica epilettica dal 1990 in Europa), sembra avere molte di queste carte al primo esame, ma molto è ancora da vedere. Si chiama oxcarbazepina ed è commercializzato in questo paese da Novartis con il marchio Trileptal.
In realtà, Trileptal è un analogo del Tegretol (carbamazepina). Un analogo è strutturalmente simile a un altro composto, ma differisce leggermente nella sua composizione (come la sostituzione di un atomo con un altro atomo di un elemento diverso).
Qualcuno nei laboratori Ciba-Geigy in Svizzera, ha giocato con il composto della carbamazepina e ha aggiunto una molecola di ossigeno alla parte superiore della struttura centrale. Che differenza può fare un atomo di ossigeno: Mentre la carbamazepina si ossida nel corpo in un metabolita attivo chiamato epossido 10,11, l’oxcarbazepina si converte rapidamente nel corpo in derivato 10-monoidrossido (MHD).
struttura chimica e metabolismo della oxcarbazepina vs. carbamazepina
La carbamazepina (Tegretol) è un efficace stabilizzatore dell’umore per il disturbo bipolare, ma sembra che il metabolita epossido 10/11 sia responsabile di alcuni dei maggiori problemi che possono verificarsi con il farmaco.
Come scriviamo in The Bipolar Child, “poiché il Tegretol attiva alcuni enzimi nel fegato, e questo fa sì che il farmaco stesso e molti altri vengano metabolizzati più velocemente, il livello sierico del Tegretol può diminuire un po’ dopo il primo mese di trattamento, richiedendo un aumento delle dosi in base ai livelli ematici”. Pertanto, i livelli di sangue sono necessari più frequentemente all’inizio del trattamento e in seguito ogni tre mesi circa. “(Aneddoticamente, abbiamo sentito di molti casi in cui i livelli di sangue sono scesi – in particolare nei bambini piccoli – più volte con successivi aumenti di dose a causa di questa induzione enzimatica.)
Questa induzione degli enzimi epatici è il risultato del metabolita 10,11 epossido. Al contrario, il principale metabolita del Trileptal (MHD) ha poco effetto sugli enzimi epatici, così che i suoi livelli sierici rimangono abbastanza costanti. Inoltre, a differenza di Tegretol, è meno probabile che aumenti il tasso di eliminazione di molti altri farmaci.
Ci sono stati diversi rapporti di soppressione del midollo osseo (anemia aplastica) con Tegretol. Anche se molto raro, questa è una condizione pericolosa per la vita. Ancora meno probabile è la soppressione della formazione di piastrine del sangue necessarie per formare coaguli di sangue, e i globuli bianchi che combattono le infezioni. Pertanto, è buona pratica medica avere un conteggio completo delle cellule del sangue regolarmente all’inizio del trattamento e ogni volta che il paziente sviluppa qualsiasi segno di lividi facili, e certamente se la triade di febbre, mal di gola e rash si sviluppa in combinazione.
Evidentemente a causa del suo diverso metabolismo, Trileptal è molto meno probabile di Tegretol di causare anemia aplastica. Inoltre, la tossicità epatica si verifica raramente con Tegretol, ma è sconosciuta con Trileptal.
Anche se Trileptal ha meno rischio di interazione tra farmaci rispetto a Tegretol, può aumentare il tasso di eliminazione e ridurre l’efficacia di alcuni farmaci, in particolare contraccettivi orali (genitori di adolescenti, si prega di prendere nota!) e un bloccante del canale del calcio, in particolare, Felodipine. Pertanto, Trileptal può essere tranquillamente combinato con Lamictal, Depakote, e litio, così come con antidepressivi e farmaci antipsicotici.
Sembra fantastico finora, ma starete pensando: Quali sono gli effetti collaterali di Trileptal e quanto bene funziona?
Gli effetti collaterali
Gli effetti collaterali che possono verificarsi all’inizio del trattamento con Trileptal sono sonnolenza (sonnolenza), mal di testa, vertigini, visione doppia, atassia (instabilità), vomito, rash e dolore addominale. La maggior parte di questi effetti collaterali, se si verificano, scompaiono man mano che il corpo si adatta al farmaco in poche settimane. Abbiamo sentito di un caso di sensibilità al sole causato dal farmaco (non sorprendente perché il Tegretol può causare anche questo).
C’è un calo dei livelli di sodio (iponatriemia) nel 3% di coloro che prendono Trileptal. Pertanto, un test di laboratorio di base dovrebbe essere fatto su tutti i pazienti prima di iniziare il farmaco, e i bambini con livelli di sodio inferiori a 135 mEq/L dovrebbero essere guardati più da vicino. L’iponatriemia è rara nei bambini, ma gli adolescenti che possono ingerire diuretici surrettiziamente per la perdita di peso sono a rischio, e questo dovrebbe essere spiegato loro all’inizio del trattamento.
L’iponatriemia può essere trattata facilmente e si raccomanda come pratica generale che ogni quarta bevanda sia una contenente sodio come latte o Gatorade. Il latte ha 125 grammi di sodio in un bicchiere da 8 once, e il Gatorade ha 115 mg di sodio in un succo di frutta da 8,45 once.
I sintomi dell’iponatriemia includono il non passare molta urina, mal di testa, confusione, stanchezza e, se molto grave, convulsioni e coma. Poiché Trileptal ha dimostrato di essere molto efficace nel trattamento delle crisi parziali, è approvato dalla FDA come monoterapia per l’epilessia negli adulti e approvato per i bambini dai 4 anni in su come anticonvulsivo aggiuntivo. Pertanto, abbiamo già studi che mostrano la sua sicurezza nella popolazione pediatrica.
Quanto bene funziona Trileptal nel disturbo bipolare?
Diversi studi hanno valutato l’efficacia di Trileptal nella mania acuta. Nel 1983, il Dr. Hinderk M. Emrich del Max Planck Institute di Monaco ha eseguito uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, utilizzando oxcarbazepina, e ha trovato un cambiamento medio del 50% nelle scale di mania con l’uso di questo farmaco. Come conseguenza di questi risultati, la Ciba-Geigy di Basilea ha organizzato due studi multicentrici utilizzando l’oxcarbazepina. Uno ha confrontato l’oxcarbazepina con il farmaco antipsicotico aloperidolo (Haldol). Dopo due settimane, entrambi i trattamenti (aloperidolo e oxcarbazepina) erano circa ugualmente efficaci nello studio su 58 pazienti, sulla base della diminuzione dei punteggi della scala della mania.
Un altro studio internazionale ha comparato gli effetti anti-maniacali dell’oxcarbazepina al litio. Anche in questo caso, dopo un periodo di due settimane, i farmaci sono risultati avere circa la stessa efficacia per il trattamento della mania acuta.
Lo scorso maggio, Michael Reinstein, M.D., professore assistente di psichiatria al Rush Medical Center di Chicago, ha presentato un poster alla conferenza annuale dell’American Psychiatric Association, in cui ha confrontato Trileptal e Depakote nel trattamento della mania e li ha trovati indistinguibili sia nell’efficacia che nella tollerabilità degli effetti collaterali negli adulti.
Come funziona Trileptal come farmaco di mantenimento? Ad oggi, nessun farmaco, tranne il litio, è stato approvato per la prevenzione degli episodi di mania nel disturbo bipolare, e nessuno è approvato per prevenire le recidive della depressione bipolare nello specifico. Tuttavia, Tegretol e Depakote sono usati abitualmente per questi scopi e spesso sembrano fare bene il loro lavoro. Abbiamo solo informazioni aneddotiche sulla prevenzione degli episodi e sulla stabilità futura con l’uso di Trileptal, ma quando abbiamo chiesto al Dr. Reinstein se aveva notato una qualità preventiva e per quanto tempo ha visto la stabilità ha risposto: “Usiamo Trileptal da poco più di un anno e siamo molto colpiti dalla stabilità che abbiamo visto nei pazienti. È diventato la prima linea di trattamento nella nostra clinica per i nostri pazienti con disturbo bipolare”. Il dottor Reinstein ha anche parlato dell’effetto che il Trileptal ha sui comportamenti aggressivi dei bambini che ha visto. Ha detto: “
Abbiamo poi intervistato il dottor Boris Rubinstein, un assistente professore clinico di psichiatria e pediatria presso il College of Physicians and Surgeons della Columbia University a New York City, perché ha trattato un certo numero di bambini con Trileptal. Anche se non lo usa ancora come trattamento di prima linea, ci ha detto di essere stato colpito dai suoi effetti di stabilizzazione dell’umore e – pur essendo cauto – ha detto che: “Nella mia valutazione iniziale, sono molto entusiasta di Trileptal.”
Sente che potrebbe rivelarsi un farmaco particolarmente utile per i bambini e ha parlato dei difficili da valutare i bambini di quattro anni che presentano ADHD e un sacco di comportamenti aggressivi. “Se questi sono bambini bipolari in erba, mi sentirei a mio agio a iniziare con Trileptal”, ha detto. A differenza degli stimolanti o degli antidepressivi, questa opzione non esacerberebbe un possibile disturbo bipolare.
Molto resta da imparare sull’efficacia di Trileptal nel trattamento del disturbo bipolare ad esordio precoce, e se sia o meno un efficace trattamento di mantenimento a lungo termine, impedendo futuri episodi di ciclismo. Gli studi sono in fase di pianificazione per rispondere a queste domande. È anche importante sottolineare che Trileptal è ufficialmente riconosciuto dalla FDA come un anticonvulsivo, e che tutti gli usi nella mania o per prevenire le recidive del disturbo bipolare sono da considerarsi empirici e “off-label”, basati sulle decisioni cliniche individuali di un medico.
Dosing
Trileptal è fornito in compresse da 150, 300 e 600 mg incise in modo che possano essere tagliate a metà. Inoltre, c’è una sospensione orale al gusto di limone per i bambini che hanno difficoltà a deglutire le compresse. La preparazione liquida è appetibile per i bambini (non l’abbiamo assaggiata, però). Deve essere agitato bene prima di essere dato a un bambino. Viene fornito ad una concentrazione di 60 mg/ml, o 300 mg per cucchiaino da 5 ml.
I bambini sono tipicamente iniziati a 300 mg al giorno-in dosi divise-150 mg al mattino; 150 mg circa 12 ore dopo. La raccomandazione del produttore è di aumentare il dosaggio ogni 7 giorni con incrementi di 300 mg (di nuovo gli aumenti di 300 mg sono meglio divisi in due mezze dosi al giorno) con una dose target di circa 900 mg a 1200 mg (alcuni bambini possono richiedere fino a 1500-2400 mg).
Il farmaco raggiunge uno stato stazionario, o stabile, la concentrazione nel flusso sanguigno dopo circa 4 dosi o entro due giorni. Una madre il cui figlio di 11 anni andava in bicicletta selvaggiamente durante il giorno (nonostante fosse sotto Clozaril e Zyprexa) ha scritto dell’esperienza di suo figlio con il Trileptal: “A circa tre settimane, quando la sua dose era di 900 mg, abbiamo cominciato a vedere l’ampiezza dei suoi sbalzi d’umore diminuire. A 6 settimane e 1200 mg, i cicli si sono praticamente fermati. Dal momento che nessun altro farmaco è stato aggiunto in questo momento, siamo sicuri che il Trileptal ha appianato il modello di ciclismo.”
Questo giovane ora è stato sul farmaco per alcuni mesi e continua a fare bene, ma – come abbiamo detto sopra – solo il tempo dirà se il farmaco è efficace come stabilizzatore dell’umore a lungo termine.
Livelli sierici del principale metabolita del Trileptal (MHD)
E’ disponibile un esame del sangue per monitorare il livello sierico del MHD (derivato monoidrossido), ma il valore clinico di questa misurazione è incerto. A questo punto l’esame del sangue potrebbe essere utile per assicurare che un adolescente stia prendendo il farmaco – più una misura di conformità, per così dire, mentre il dosaggio è meglio guidato dalla risposta clinica e dalla tollerabilità da parte degli individui.
Il costo del farmaco
Trileptal è costoso – circa $1,50 per una compressa da 300 mg, con solo moderati aumenti del costo per pillola per quantità maggiori. Se un bambino prende 1200 mg al giorno, allora una fornitura di un mese costerà circa 150-180 dollari. Un regime da 2400 mg al giorno potrebbe costare quasi 300 dollari al mese.
Come abbiamo scritto in The Bipolar Child (pagina 128), “Tutti dovrebbero confrontare i prezzi dei farmaci. Lo stesso farmaco in tre farmacie dello stesso quartiere può avere tre prezzi molto diversi. Inoltre, acquistate la compressa o la capsula più grande disponibile, compatibilmente con il dosaggio prescritto”. (Un paziente che prende 1200 mg di Trileptal pagherebbe meno per due compresse da 600 mg che per quattro compresse da 300 mg.
Per le famiglie che non hanno schede di prescrizione o fondi per pagare il Trileptal, Novartis gestisce un programma che fornisce il farmaco gratuitamente. Può essere richiesto dal medico curante.
In conclusione
Naturalmente, vorremmo potervi dare più informazioni su Trileptal, ma siamo fiduciosi che – per alcuni bambini – questo sia un nuovo alleato nella lotta contro questa terribile malattia. Poiché il profilo di sicurezza di Trileptal nei bambini è promettente, i suoi livelli non fluttuano a causa dell’induzione degli enzimi epatici, richiede pochi prelievi di sangue e non causa l’angoscia dell’aumento di peso, è un nuovo strumento benvenuto nell’armamaterium psichiatrico; un’altra opzione sul tavolo.
Speriamo anche che il profilo di sicurezza di Trileptal aiuterà i medici a sentirsi più a proprio agio nel fare la diagnosi di disturbo bipolare ad esordio precoce e nel trattare la malattia ad un’età più precoce, risparmiando così al bambino e alla famiglia il caos che questo disturbo genera. Forse meno medici adotteranno un atteggiamento “aspetta e vedrai” perché temono possibili effetti avversi dagli stabilizzatori dell’umore.
Tuttavia, vogliamo mettere in chiaro che se tuo figlio sta andando bene con Tegretol, Depakote, litio, ecc. non è saggio cambiare il regime perché hai letto di un nuovo farmaco o integratore. Nessun farmaco funziona per tutti i bambini, e questi altri stabilizzatori dell’umore hanno vantaggi noti (per esempio, ci sono prove emergenti che il litio ha un effetto forte e forse unico contro il comportamento suicida ed è anche neuroprotettivo). Se vostro figlio è stabile, non fate nulla per far oscillare quella benedetta barca.
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Bibliografia
Dunn, Robert T., Mark S. Frye et al. “The Efficacy and Use of Anticonvulsants
in Mood Disorders.” Clinical Neuropharmacology 21 (4): 215-235.
Emrich, H.M., M. Dose, and D. von Zerssen. “The Use of Sodium Valproate,
Carbamazepine and Oxcarbazepine in Patients with Affective Disorders.”
Journal of Affective Disorders 8 (1985): 243-250.
Papolos, Demitri, and Janice Papolos. Il bambino bipolare. New York: Broadway
Books, 2000.
Reinstein, Michael J. John G. Sonnenberg, Sangarapillia C. Mohan, Maxim A Chasanov et al. “Comparative Efficacy and Tolerability of Oxcarbazepine versus
Divalproex Sodium in the Treatment of Mania.” A Poster presented at
The American Psychiatric Association Conference, New Orleans, 20001
Gli autori desiderano ringraziare, ancora una volta, Ross J. Baldessarini, M.D. per il suo costante interesse e la sua competenza.
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Come nota finale, vorremmo sottolineare due questioni che non riguardano il Trileptal: Per i nostri lettori del Texas che hanno chiesto quando Demitri parlerà nel loro stato, salviamo il 3 e 4 ottobre 2001. Parlerà ad Austin sotto la sponsorizzazione della Austin Harvard School per due workshop di un giorno intero. Poiché questa è una delle due sole scuole del paese istituita specificamente per insegnare ai bambini con disturbo bipolare e ADHD, riferiremo della filosofia e del curriculum della scuola nella nostra prossima newsletter. (Trovate tutti i dettagli sotto “Workshops” a http://bipolarchild.com. )
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SORVEGLIANZA DI RICERCA
Siamo conducendo un’indagine che ha a che fare con il desiderio di carboidrati e la regolazione della temperatura nei bambini con diagnosi di disturbo bipolare, e speriamo che troverete il tempo per aiutarci in questo sforzo di ricerca. I questionari non dovrebbero richiedere più di 15 minuti per essere completati. Inoltre, vi chiederemmo di misurare la temperatura corporea di vostro figlio con un termometro a mercurio orale in 4 momenti specifici in un periodo di 36 ore.
Se siete interessati, qui sotto troverete i link a quattro file RTF separati:
- Istruzioni per lo studio
- Il sondaggio sulle voglie di cibo e la termoregolazione con foglio di risposta
- Il questionario per genitori di bambini bipolari
- Il foglio di registrazione della temperatura corporea
Ognuno di questi file contiene le istruzioni che si spera vi permetteranno di completare il sondaggio senza difficoltà.
Si prega di aprire prima (1) Istruzioni per lo studio. Questo documento spiega i passi necessari per completare il sondaggio.
Non appena i risultati saranno pubblicati nella letteratura psichiatrica, li discuteremo in dettaglio in una futura newsletter. Grazie mille per aver preso in considerazione la partecipazione a questo studio!