Geboren am 22. Januar 1440 in Moskau, war Iwan der älteste Sohn von Basil II. Er wurde im Alter von 12 Jahren mit der Prinzessin Maria von Twer verheiratet. Als Basilius 1462 starb, wurde der 22-jährige Iwan zum Großfürsten von Moskau, ohne vom Mongolenkhan bestätigt worden zu sein. Iwan beschränkte seine Loyalität zur Goldenen Horde auf das Senden von Geschenken anstelle von regelmäßigen Tributen und stellte schließlich sogar diese ein. Mehrere mongolische Versuche, die Russen zu unterwerfen, scheiterten, der letzte im Jahr 1480.
Die Leistung, für die Iwan am besten bekannt ist, ist die Konsolidierung der Moskauer Herrschaft. Seine Vorgänger hatten das Territorium Moskaus von weniger als 600 Quadratmeilen unter Iwan II. auf mehr als 15.000 Quadratmeilen am Ende der Herrschaft von Basil II. vergrößert. Iwan III. blieb nichts anderes übrig, als Moskaus alte Rivalen, Nowgorod und Twer, zu absorbieren und praktisch eine einzige Herrschaft über das ehemalige Appanage-Russland zu errichten. Obwohl die Umstände, unter denen die Akquisitionen erfolgten, unterschiedlich waren, waren die Ergebnisse im Grunde die gleichen: Ehemals souveräne oder halbautonome Fürstentümer wurden auf den Status von Provinzen Moskaus reduziert, während ihre Fürsten in die Reihen des Dienstadels aufgenommen wurden.
Ivan betrachtete sich auch als rechtmäßiger Erbe aller ehemaligen Kiewer Länder, die seiner Meinung nach sein rechtmäßiges Erbe darstellten. Dies stellte eine Herausforderung für Litauen dar, das nach dem Zusammenbruch Kiews in die westlichen und südwestlichen russischen Gebiete vorgedrungen war. So war ein Großteil von Iwans Regierungszeit mit dem Krieg gegen Litauen beschäftigt. Im Jahr 1503 wurde ein Friedensvertrag unterzeichnet, in dem Litauen die russische Kontrolle über Teile des Smolensker und des Polozker Gebietes und einen Großteil von Tschernigow-Sewersk anerkannte. Ein weiterer Friedensvertrag von 1503 beendete den Krieg, den Moskau faktisch gegen den Livländischen Orden geführt hatte.
Nach dem Tod seiner ersten Frau heiratete Iwan Sophia, oder Zoë, Paleologue, eine byzantinische Prinzessin und Nichte des letzten byzantinischen Kaisers Konstantin XI. Die Heirat wurde vom Vatikan gesponsert, in der Hoffnung, Russland unter den Einfluss des Papstes zu bringen und eine breite Front gegen die Türken zu errichten, ein Ziel, das nicht erreicht wurde. Aus Iwans Sicht passte die Heirat gut in den allgemeinen Trend, den moskowitischen Herrscher zu erhöhen.
Nach der Heirat entwickelte Iwan ein kompliziertes Hofzeremoniell nach byzantinischem Vorbild und begann, den Titel Zar und Autokrat zu verwenden. Ebenfalls während der Herrschaft Iwans und seines Sohnes Basilius III. wurde Moskau von Wortführern als das Dritte Rom bezeichnet. Philotheos, ein Mönch aus Pskow, entwickelte die Idee, dass Moskau der wahre Nachfolger von Byzanz und damit von Rom sei.
Unter Iwan fand ein beeindruckendes Bauprogramm in Moskau statt, das hauptsächlich von italienischen Künstlern und Handwerkern geleitet wurde. Im Kreml wurden neue Gebäude errichtet, die Kremlmauern wurden verstärkt und mit Türmen und Toren versehen. Iwan starb am 27. Oktober 1505 und wurde von seinem Sohn Basilius beerbt.