Excitotoxicity Theory^
グルタミン酸は、神経細胞の特定の受容体に結合することでその作用を発揮する。 グルタミン酸受容体にはさまざまな種類があります。 ここでは、NMDA受容体と非NMDA受容体と呼ばれる2種類のグルタミン酸受容体について説明します。 これらの受容体にはすべてグルタミン酸結合部位があります。 グルタミン酸が受容体に結合すると、グルタミン酸が細胞を「興奮」させ、正イオンが細胞内に流入して細胞の電荷が増加する。
科学者たちは、HD患者の細胞にあるNMDA受容体がグルタミン酸によって過剰に活性化されていることを発見しました。
研究者たちは、HD患者の細胞のNMDA受容体がグルタミン酸によって過剰に活性化されることを発見しました。
神経細胞上のNMDA受容体は、他の種類の受容体には見られない様々な特性を持っているという点でユニークです。 まず、NMDA受容体は、HD患者におけるグルタミン酸の毒性作用の重要な媒介物である大量のカルシウムイオン(Ca2+)を取り込む特別な能力を持っています。 非NMDA受容体は、Ca2+の侵入を許しません。 Ca2+の破壊的な効果については、後ほど詳しく説明します。 NMDA受容体の第2の重要な特性は、その開口部が1個のマグネシウムイオン（Mg2+）によってブロックされることである。 Mg2+イオンは、細胞内の電荷が特定の値まで上昇したときにのみ除去されます。
通常、「メッセンジャーを送る側」の神経細胞からグルタミン酸が放出されると、それを受け取る側の神経細胞のNMDA受容体と非NMDA受容体に結合します。 非NMDA受容体は遮断されていないので、グルタミン酸の結合だけで受容体が開き、正電荷のイオンが細胞内に流入します。 細胞内に存在するイオンポンプは、正イオンの一部を除去し、細胞内の電荷が急激に上昇するのを防ぐ。 これらのイオンポンプは、細胞内に十分な量のエネルギーがある場合にのみ働きます。 このイオンポンプの働きにより、細胞の電荷がNMDA受容体のMg2+イオンを除去できる値まで上昇する前に、多くのグルタミン酸分子が非NMDA受容体に結合しなければならない。
対照的に、HDの神経細胞では、利用可能なエネルギー量が少ないため、細胞電圧の急激な上昇を防ぐイオンポンプの能力が低下します。 その結果、非NMDA受容体に結合するグルタミン酸分子の数が少なくなり、細胞の電荷がMg2+を除去するのに必要な値まで上昇してしまいます。 NMDA受容体のブロックが早期に解除されると、細胞内へのCa2+イオンの流入が増加します。 Ca2+が細胞内に押し寄せてくると、必要なタンパク質や細胞膜を分解するさまざまな分子が活性化され、細胞内のフリーラジカルの数が増え、細胞内のCa2+の量がさらに増加することになる。
つまり、ハンチンチンタンパク質が変化すると、神経細胞のエネルギー供給が減少します。 このエネルギー不足により、グルタミン酸分子に対するNMDA受容体の感度が上昇します。 NMDA受容体が過剰に活性化されると、より多くのCa2+イオンが細胞内に入り込むようになる。
抗グルタミン酸療法には、このようなグルタミン酸の細胞内での様々な作用を抑えることができる薬剤やサプリメントがあります。 これらの化合物は、グルタミン酸受容体を阻害するか、他の細胞から放出されるグルタミン酸の量を減少させます。
For further reading^
- Kandel, Eric. 神経科学と行動のエッセンス.
この神経科学の入門書には、神経科学と行動の相互作用についての詳細な情報が含まれています。 このセクションで紹介されているグルタミン酸とその受容体に関する情報のほとんどは、Kandelの本に記載されています。