概要
欧州地域のいくつかの国では、子宮頸がんによる死亡率が依然として高く7、ヒト・パピローマ・ウイルス（HPV）ワクチンは、高所得国94％、中所得国29％、低中所得国（Gavi適格国）57％で構成される欧州地域53カ国のうち38カ国で導入されています。 HPVワクチンの接種率が低い理由としては、不妊の原因になるのではないかという親や思春期の少女のワクチンの安全性に対する懸念や、性に関する議論が思春期の少女の性行為の早期開始を促すのではないかという不安などが挙げられます。 学校の先生や一部の医療従事者も不安や恐怖を感じています。医療従事者は安全性（不妊症、ストレスによる反応など）に不安を感じており、多くの人はHPVワクチンの安全性を理解し、信頼するには十分な情報を得られていません。 HPV ワクチン接種後に重篤な AE が発生した場合、不安を感じる人もいます。 一部の環境では、質の良い科学情報と質の悪い科学情報を区別することが困難です。 WHOは、ターゲットグループの懸念を理解するための形成的調査、コミュニケーション計画、危機管理計画、医療従事者の教育など、ワクチン導入を支援するためにいくつかの国で活動しています。
最近HPVワクチンを導入したいくつかの国で提起された懸念に応えるために、HPVワクチン接種と不妊症に関する文献をレビューしました。 2006年の最初の製造販売承認以来、3種類のワクチン（グラクソ・スミスクライン社の2価、メルク社の4価、9価）について、承認後のモニタリングと研究が行われ、いくつかの国で160以上の研究が完了しています。 HPVワクチンの安全性については、臨床的に重大なシグナルは確認されず、良好なプロフィールが示されました。 アナフィラキシーと失神は既知のAEです。
2012年以降、HPVワクチンの接種と原発性卵巣機能不全（POI）との関連性を示す個々の症例報告がなされています。 HPVワクチンと不妊症に関する文献のシステマティックレビューを行い、608件の論文が確認されました。 重複や無関係な研究を除外した結果、9件の論文がレビューに残り、そのうち7件がHPVワクチン接種と不妊症を取り上げ、2件がHPVワクチン接種と妊娠能力の関連性を評価していました。 研究の詳細は委員会に報告され、委員会は9つの論文のエビデンス（症例報告、受動的サーベイランス、疫学研究）を検討し、HPVワクチンの安全性はメディアでかなり注目されているが、エビデンスはHPVワクチン接種と不妊の因果関係を示唆するものではないと結論づけました。
3つの論文では、4価ワクチンの初回接種から8～24カ月後に女児6人にPOIが発生したケースが報告されています。 時間的な関連性は認められましたが、因果関係やワクチン成分が発症過程や自己免疫疾患に関与していることを示す証拠はありませんでした。 著者らは、American College of Obstetricians and Gynecologists（米国産科婦人科学会）やその他の団体が推奨する方法で、一貫して患者のPOIを評価していませんでした。 パッシブサーベイランスによるPOIのデータについては、オーストラリア12、欧州13、米国14から公開された報告がありましたが、いずれも安心できるものであり、委員会は、HPVワクチン接種とPOIとの間に因果関係を示す証拠はなく、4価15および9価16の両ワクチンの安全性プロファイルは、承認前および市販後の安全性データと一致していると結論づけました。
疫学研究についても検討しました。 1つ目は、カナダとアメリカの妊娠を計画している女性を対象とした前向きコホート研究17 17で、HPVワクチン接種と出産可能性の間に関連性は認められませんでした。 2つ目は、国民健康栄養調査2007～2017年のデータに基づいて、HPVワクチン接種と妊娠との関連性を生態学的に評価したもので、関連性が示唆された唯一の研究でした。 HPVワクチンを接種した女性は、妊娠したことがあると報告する確率が低かったものの、データ分析と解釈の両方に重大な欠陥があったため、この論文はジャーナルから撤回されました18。3つ目の研究は、米国のNational Inpatient Sampleデータベースの病院退院を評価したもので、HPVワクチン導入の前後で、15～17歳の女子の病院退院が増加しなかったことが示されました19。この研究の限界は、POIが入院患者で評価されることはほとんどないということです。 Vaccine Safety Datalink20（米国の医療機関による集団ベースのワクチン安全性ネットワーク）の1施設で行われた4つ目の厳密な疫学研究では、POIとHPVワクチン接種の間に関連性は認められませんでした。
GACVSは、入手可能なデータでは、HPVワクチン接種と不妊症やPOIとの関連性を支持するものではないと結論づけました。 HPVワクチンの安全性は引き続き監視され、GACVSによって適宜見直される予定です。
8 Estimations OMS de la couverture vacccinale contre le papillomavirus humain 2010-2018. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2019 (http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/data/HPV_estimates.xls, accessed December 2019).
9 Colafrancesco S1, et al. Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: Another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol. 2013;70(4):309-316.
10 Little DT, Ward HR. ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の16歳少女における初潮から3年後の早発性卵巣不全。 BMJ Case Rep. 2012; pii: bcr2012006879.
11 Little DT, Ward HR. ヒト・パピローマウィルス・ワクチン接種後の思春期早発性卵巣機能不全：一般診療所で見られるケースシリーズ。 J Invest Med High Impact Case Rep.201428;2(4):2324709614556129.
13 Eudravigilance – Base de données européenne des rapports d’effets indésirables susceptible d’être liés à l’utilisation de médicaments.Eudravigilance – Base de données européenne des rapports d’effets indésirables susceptible d’être liés à l’utilisation de médicaments. アムステルダム。 Agence européenne des médicaments, 2019 (http://www.adrreports.eu/fr/index.html, accessed December 2019).
15 Arana JE, et al. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)における4価のヒトパピローマウイルスワクチンのリセンシュア後の安全性モニタリング、2009年～2015年. Vaccine. 2018;36(13):1781-1788.
16 島袋TT, et al.9価ヒトパピローマウイルスワクチンの安全性. Pediatrics. 2019;144(6):e20191791.
17 McInerney KA, et al.ヒトパピローマウイルスに対するワクチン接種の繁殖力への影響。 Paediatr Perinat Epidemiol. 2017;31(6):531-536.
18 撤回の声明。 J Toxicol Environ Health Part A. 2019;81(14):661-674.
19 Pellegrino P, et al. ヒトパピローマウイルスワクチンと原発性卵巣不全との関連性について。 Am J Reprod Immunol. 2014;71:293-294.
20 Naleway AL, et al. 原発性卵巣機能不全と思春期のワクチン接種。 Pediatrics. 2018;142(3):e20180943.