小児神経学。 Zellweger症候群

DISCUSSION

摂食障害を伴う低緊張性異形新生児の鑑別診断には、ZS、トリソミー21（ダウン症候群）、Prader-Willi症候群、および先天性神経筋疾患（脊髄性筋萎縮症、先天性筋強直性ジストロフィー1型、X連鎖性筋管筋症、多核性ミオパチーなど）が含まれます。 1,2 新生児期以外に発症した患者は、アッシャー症候群Ⅰ型またはⅡ型、リーバー先天性甘皮症、コケイン症候群、先天性白質ジストロフィー（クラッベ病、メタクロマチック白質ジストロフィー）などの可能性が考えられます。

ZSの世界的な有病率は1.5万～10万人と推定されています。また、ケベック州のSaguenay-Lac-St-Jean地域ではZSの発生率が高く、日本では発生率が低いという報告もあります。1,3,4

ZSの最初の発表では、脳、肝臓、腎臓に関わる複数の先天性異常を持つ1つの家族の複数のメンバーが記載されており、著者はこれを「脳肝硬変」症候群と適切に表現しました5。 ペルオキシソームの遍在性を反映して、ZSの乳児は、目、骨、肝臓、腎臓、内分泌腺、脳など、出生時に明らかな複数の先天性異常を有する（表）。 筋緊張低下は顕著であり、摂食および呼吸器系の問題は生涯にわたって続きます。 ZSの患者は、ほとんど発達しません。

ZSはペルオキシソームの常染色体劣性遺伝性疾患です。ペルオキシソームは、脂肪酸を代謝する50種類以上の酵素が埋め込まれたマトリックスを含む単一の膜で構成される細胞内小器官です6。 ペロキシンは、ペルオキシソームを形成するマトリックスに酵素を組み込むのに役立つ。 ペロキシン（PEX）遺伝子に変異があると、ペロキシンの機能が低下したり、機能しなくなったりする。 ペロキシンに欠陥があると、ペルオキシソームが形成されなかったり、形成されたとしても主要な内部酵素の量が少なかったり、検出されなかったりする。 不完全なペルオキシソームは、炭素数22以上の脂肪酸のβ酸化、フィタン酸および類似化合物のα酸化、ピペコール酸の酸化、および初期のプラズマローゲン合成などの代謝任務を遂行できない6。VLCFAの細胞内蓄積は、発達中の臓器（肝臓、骨、腎臓など）にダメージを与え、特に器官形成中の脳に悪影響を及ぼす。 大脳皮質のニューロンが新皮質の最上層で目的地に到達できないという特徴的な神経細胞の移動障害があります。7 マクロスコピックおよび神経画像上では、脳の形態に影響を及ぼすものとして、皮質回の異常（リセンスファリー、パキジャリー、ポリミクロジャリー）、全般的または局所的な白質脳症、および脳の萎縮があります。

ヒトのPEX遺伝子は16個知られており、そのうち13個の遺伝子で疾患に関連する変異が確認されています6。ZSは、PEX1（症例の3分の2）とPEX66の遺伝子の変異によって最も一般的に引き起こされますが、中東のコホートではPEX5の変異が最も多く見られました8。 特定の変異が既知の表現型と相関している場合もありますが、ばらつきがあり、患者由来の組織培養におけるペルオキシソームの性能の特徴を明らかにしなければ、生体内における特定の遺伝子変異の生化学的影響を確定的に立証することはできません6,7。 ZSが疑われる乳児の適切なスクリーニング検査は、血漿中のVLCFA濃度の測定である。 血漿中のVLCFAであるヘキサコサン酸（炭素数26の完全飽和脂肪酸であるC26:0）、一価不飽和のヘキサコセン酸（C26:1）、テトラコセン酸（C24:0）の濃度が上昇し、さらにC26:0とドコサン酸（C22:0）、C24:0とC22:0の比率が上昇していることから、ペルオキシソーム障害の可能性が高いと考えられる。 これらの所見は、特定の生化学的異常や遺伝子の変異を示唆するものではない。 VLCFAの異常値は、VLCFAの再測定や、血漿フィタン酸、プリスタン酸、プラズマローゲン、血漿または尿中のピペコール酸、血漿または尿中の胆汁酸などの他のペルオキシソームマーカーの分析など、さらなる検査を必要とする。 一部の検査機関では、VLCFA検査をこれらの他のパラメータと同時に行うことが日常的に行われており、補足的な評価の必要性はありません。 ZS患者のVLCFAプロファイルは、しばしば劇的に異常であるが、これらの測定法の限界に注意することが重要である。 ケトジェニックダイエットはVLFCAレベルを上昇させる。 フィタン酸とプリスタン酸は食事によって蓄積されるが、新生児では正常である。 プラズマローゲンレベルは20週以上の乳児では正常な場合がある。

家族計画を目的とした遺伝学的検査は、妊娠前の潜在的なキャリアーや、親や第一度の親戚が既知のキャリアーである場合、あるいは兄弟や親戚にペルオキシソーム生合成障害者がいる場合に検討すべきである。 着床前遺伝子診断が可能であり、羊膜細胞や胎盤細胞由来の培養細胞を用いた出生前診断も可能である7

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