Abstract
背景。 ビタミンDと片頭痛の関係についての研究はほとんどない。 我々は，片頭痛患者におけるビタミンD欠乏症の有病率を調査し，対照群と比較した。 また、ビタミンD欠乏症と片頭痛の重症度との関係を評価した。 方法は以下の通り。 2011年春に、新たに片頭痛と診断された105名の患者と、年齢、性別、社会経済的地位、教育、日光浴の有無をマッチさせた110名の対照群を登録した。 血漿中の25-ヒドロキシビタミンD濃度を化学発光免疫測定法により測定した。 結果 25(OH)Dの平均±SE濃度は、症例ではng/mL、対照ではng/mLであった。 症例と対照の間に25(OH)D濃度の有意な差はなかった。 また、頭痛の重症度と25(OH)Dの状態との関係は認められなかった。 結論としては 片頭痛とビタミンDの状態との関連は認められなかった。また、頭痛の重症度と25(OH)D濃度との関連も認められなかった。 今回の結果を確認するためには、より大きなサンプルサイズでのさらなる研究が必要である。
1. はじめに
ビタミンD欠乏症は、世界的な公衆衛生上の問題です。 ビタミンD欠乏症の有病率は、通常の人口では約30〜50％で、特に若い女性に多く見られます。 中近東の国々は日射量が多いにもかかわらず、世界的に見てもビタミンD欠乏症の多い地域である。 ビタミンDは、ミネラルのホメオスタシスに重要なだけでなく、免疫反応、細胞増殖、内皮機能を制御する抗炎症ホルモンでもあります。 また、ビタミンDはマスト細胞の増殖に悪影響を及ぼし、一酸化窒素（NO）（血管と相互作用する血管作動物質）を刺激することができます。
これらのメカニズムにより、ビタミンDは心血管疾患に有効な役割を果たします。
片頭痛は、遺伝性の慢性神経血管障害で、自律神経系の機能障害を特徴とします。 患者の中には、音恐怖症、光恐怖症、オスモ恐怖症を伴う吐き気や嘔吐を伴う人もいます。 片頭痛は、女性の18％、男性の6％が罹患しており、25歳から55歳の間に発症のピークを迎えます。
片頭痛患者の動脈がNOなどの血管作動性物質に対して過敏に反応することが機能障害の原因であることが示唆されています。
ある研究では、片頭痛患者の40%がビタミンD欠乏症であることが報告されています。
ある研究では、片頭痛患者の40%がビタミンD不足であると報告しています。 また、ビタミンDが不足している8人の骨軟化症と緊張型頭痛（TTH）の患者が、ビタミンDとカルシウムのサプリメントを短期間摂取したところ、頭痛の症状が改善したことが報告されています。 分子レベルでは、MotaghiらがビタミンD受容体の多型が前兆のない片頭痛や頭痛の重症度と関連していることを示している。
しかしながら、十分なサンプルサイズで年齢や性別を調整した上で、対照群と片頭痛患者の間でビタミンDレベルを比較した研究はない。 また、ビタミンDの状態によって頭痛の頻度や重症度を比較した研究もありません。 そこで我々は、片頭痛患者におけるビタミンD欠乏症の有病率を調査し、対照群と比較した。
2.方法と材料
2.1. 研究デザイン
我々は、2011年春、4月から6月にかけて症例対照研究を行った。 イランのイスファハン（北緯32_390、東経51_430、海抜1475m）にあるアルザフラ病院の神経科クリニックを受診した患者を対象とした。 新たに片頭痛と診断された15歳から65歳までの患者73名を連続的に登録した。 ビタミンDサプリメントの使用、25-ヒドロキシビタミンDの血清濃度に影響を与えることが知られている薬剤、トリプタンなどの特定の予防薬、リウマチ、胃腸、肝臓、腎臓の機能障害の既往歴などを除外基準として定義した。 対照群は、片頭痛の既往歴のない患者の家族から、年齢、教育、性別、日照時間、社会経済的地位をマッチさせた98人を選びました。 研究に参加する前に、参加者からインフォームド・コンセントを得た。 この研究は、イスファハン医科大学の倫理委員会によって承認されました。
2.2. データ収集と測定
年齢、性別、日光浴の期間、居住地、教育レベルなどの人口統計学的データを両グループから入手しました。 患者は、頭痛の持続時間と頭痛の頻度に関して評価され、片頭痛重症度尺度（MIGSEV）を記入した。 MIGSEVは2003年にEL Hasnaouiによって開発されたもので、痛みの強さ、日常生活での障害、忍容性、吐き気の4項目からなる単純な重症度尺度で、患者を軽度、中等度、重度の3つのグループに分類するものです。 この尺度は高い信頼性、再現性、感度を備えています。 MIGSEVのペルシャ語版は、別の研究で有効な尺度として使用されている。 女性は、月経による頭痛の悪化について質問された。 各参加者から5mLの静脈血を採取し、直ちに遠心分離した。 その後、血清サンプルを凍結し、マイナス70℃で保存しました。 その後、LIAISON社製の化学発光免疫測定キット（「25 OH Vitamin D total assay, Diasorin Liaison」）を用いて、血漿中の25-ヒドロキシビタミンD濃度を測定しました。 先行研究や米国医学研究所（IOM）の報告に基づき、血清中の25-ヒドロキシビタミンD濃度が>10 ng/mLの場合は、それぞれ正常、不足、欠乏とした
2.3. データ解析
SPSSソフトウェア（バージョン18.0、Chicago, IL, USA）を用いてデータを解析しました。 2つのグループ間の量的変数の比較にはMann-Whitney検定を、複数のグループ間の25(OH)Dの平均値の比較にはKruskal-Wallis検定を使用しました（データが正規分布していなかったため）。 ビタミンDの状態（軽度、中等度、重度の欠乏）と異なる分類された変数（年齢、性別、ケースコントロール）との関係は、カイ二乗検定を用いて調べ、オッズ比と95％信頼区間（95％CI）を算出した。 サンプルサイズは、統計的検出力の80％を達成しました。
3.結果
年齢、性別、日光浴の期間、居住地域、教育レベルをマッチさせた150名の症例と110名の対照者が本研究に登録されました。 人口統計データを表1に示します。
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ビタミンDの平均±SE濃度は、症例ではng/mL、対照ではng/mLであった。 症例と対照者の間にビタミンD濃度の有意な差はなかった。 ビタミンD濃度が正常、不足、欠乏の有病率は、症例ではそれぞれ20％、34.3％、45.7％、対照では18.2％、30％、51.8％であった。 ビタミンD欠乏症の異なるグループ間の比較では、欠乏症の重症度と疾患の有無との間に関連性は認められなかった。
患者における片頭痛の異なる特徴の有病率と各カテゴリーにおけるビタミンDの状態を表2に示す。
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ビタミンD濃度と、1ヶ月の頭痛の頻度、吐き気の有無、片頭痛の陽性家族歴、頭痛の持続時間、月経による頭痛の悪化との間には、有意な関係はありませんでした。 MIGSEVの各項目（吐き気の程度、痛みの我慢強さ、痛みの強さ、障害の程度）の状態の違いは、ビタミンD濃度の有意な差と関連しなかった。 また、MIGSEVのグレードの違いによるビタミンD濃度の有意差は見られなかった。
症例と対照群の性別、年齢、毎日の日光浴の時間、居住地、教育レベルの異なるサブグループにおけるビタミンDの状態を表3に示した。 症例と対照群の両方において、男性と女性の25(OH)Dレベルには有意な差があった（および、応答）。 男性と女性に分けて分析しても、症例と対照の間に25(OH)Dレベルの差は見られなかった。 日光浴が少ない症例と対照群では、日光浴が多い症例に比べて25(OH)Dレベルが有意に低かった（および、）。 1日の太陽光照射量が同じ症例と対照者の間には、有意な差はなかった。 25(OH)D値は、25歳以下の患者では高齢者に比べて有意な差はなく（）、50歳以下の患者でも高齢者に比べて有意な差はなかった（）。 また、農村部と都市部の被験者の間では、25(OH)Dのレベルに有意な差はありませんでした。
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| Mann-Whitney検定を用いて、異なるグループのビタミンDの平均値を比較した。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.考察
今回の結果から、症例と対照者の間で25(OH)D血漿レベルに有意な差はありませんでした。
ビタミンD欠乏症は様々な文献に基づいて定義されていますが、25(OH)D血漿レベルと頭痛の重症度の間には何の関係もありませんでした。 多くの研究では、25(OH)D血漿レベルが10ng/mg未満の場合、ビタミンDが不足していると考えられていますが、ビタミンD不足のレベルの閾値をどのように定義するかは議論の余地があります。 IOMは、20ng/mL（50nmol/l）のレベルが少なくとも97.5％の人口の必要量をカバーすると推奨しており、この限界レベルは臨床家にとって患者の管理に役立つだろう。 また、多くの研究では、副甲状腺機能低下症、骨折、多発性硬化症など、低濃度のビタミンDに関連する合併症の大部分は、20ng/mL以下のレベルで発症すると報告されています。 一方、いくつかの文献では、25(OH)Dの血漿中濃度が30ng/mLであれば、ビタミンDの最適レベルであるとしています。 Mithalらは、必要な血清25(OH)D値が20または30ng/mLであることを考慮すると、ヨーロッパのほとんどの国、特に高齢者においてビタミンD不足の割合が高い、または非常に高いことを報告していますが、南アジアや中東などの一部の地域では、新生児から高齢者まですべての年齢層でビタミンD不足が非常によく見られます。 例えば、イランでは、思春期の少女の70％が25(OH)Dレベルが25nmol/L未満であり、サウジアラビアでの調査結果と一致しています。 ビタミンD不足を定義する重要なカットポイントとしてのビタミンD血清レベル30ng/mLは、人口の平均年齢、大気汚染、栄養状態、社会経済的地位、地域的な緯度、食事によるビタミンDの強化など、異なる集団のビタミンD状態に影響を与える他の変数があるため、世界のすべての地域に適用できるわけではないようです。
最後に、血清25(OH)Dが30ng/mL以上であればビタミンDの正常値であるといった不適切なカットポイントを考慮することで、ビタミンD不足の有病率が過大評価されているようです。
ビタミンDの血漿中濃度は、化学発光法、ラジオイムノアッセイ（RIA）、酵素結合免疫吸着法（ELISA）など、さまざまな検査法で測定することができます。 測定方法が異なると、同じサンプル集団でも、報告されたビタミンDのレベルが大きく異なることがあります。 血漿中の25(OH)D濃度の方法間変動は、異なる研究のデータをさらに分析する際に影響を及ぼす可能性があります。
我々の知る限り、本研究は片頭痛患者のビタミンDの状態を評価した初めてのケースコントロール研究である。 その結果、症例と対照群の間に25(OH)D血漿レベルの有意差は認められませんでした。 ビタミンDと頭痛の関係についての研究の概要（デザイン、サンプル数、頭痛の種類、頭痛の重症度評価、平均ビタミンD、ビタミンDの測定方法など）を表4に示します。
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Straubeらは局所的なレビューの中で、質の高いエビデンスでは慢性的な痛みとビタミンDの状態との間に説得力のある関係は見つからなかったと主張しています。 Kjaergaardらは、大規模なサンプルを用いた横断研究で、ビタミンDは片頭痛とは関係ないと結論づけている。 しかし、後者の研究は、臨床的に患者を特定するのではなく、アンケートを用いて患者を特定しているため、限界がある。 アンケートでは、患者を見逃したり、片頭痛の人を過剰に診断したりする可能性があります。 また、この研究では、頭痛の重症度や頻度とビタミンDとの関係は評価されていません。
いくつかの研究では、高緯度の地域ではより重度で頻繁な頭痛と関連しているため、日光浴の減少による25(OH)D血漿レベルの低下に起因する可能性を示唆しています。 しかし、緯度が低くてもビタミンDが不足している地域があるため、この結論は完全には信頼できない。 ビタミンD不足は複数の要因によって引き起こされると考えられ、緯度だけが25(OH)D血漿レベルの低下の原因ではないと考えられるのです。
Thys-Jacobsは、ビタミンDを補給することで、頭痛の頻度と期間が劇的に減少したことを報告しています。
Thys-Jacobsは、ビタミンDの補給により頭痛の頻度と期間が劇的に減少したことを報告しています。 これらの結果にもかかわらず、我々は25(OH)D血漿レベルと月経に関連した頭痛の悪化との間に関連性を見いだせなかった。
Wheeler氏の研究では、片頭痛とビタミンDの関連性が示唆されています。 しかし、この研究は、片頭痛の診断基準が明確でなかったこと、マッチさせた対照群がなかったこと、ビタミンDのサプリメントを摂取している患者が除外されていなかったことなど、限定的なものでした。 O’Brienらの研究でも、小児の反復性頭痛患者にビタミンD欠乏症が多いことがわかっています。
Prakeshらは、緊張型頭痛（TTH）患者におけるビタミンDとカルシウムのサプリメントの効果を報告していますが、これらの研究の主な限界は、対照群がなかったことです。
Prakashらは、緊張型頭痛（TTH）患者において、ビタミンDとカルシウムのサプリメントが効果的であることを報告しています。また、Keargaardらは、TTH患者に最適な25(OH)Dレベルが有益であることを示唆しています。Prakashらは、片頭痛患者の副甲状腺ホルモン（PTH）レベルが高いことを報告しています。 片頭痛の誘因として、内皮機能障害や血管拡張を介した一酸化窒素（NO）の役割がよく知られています。 また、心不全患者の全身循環中の副甲状腺ホルモン濃度が高く、内皮機能障害と関連しているとする研究もあります。 また、PTHはプロテインキナーゼ経路を介して内皮一酸化窒素合成酵素eNOS系の活性をアップレギュレートするとされています。 一方、ビタミンDの欠乏は、二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こす。
Knutsenらは、ビタミンDの状態は、筋骨格系の痛みや疲労よりもむしろ頭痛と強い関係があると述べています。
Knutsenらは、ビタミンDの状態は、筋骨格の痛みや疲労よりもむしろ頭痛とより強い関係があると述べている。 また、25(OH)D血漿レベルは、MIGSEVの項目（吐き気、痛みの強さ、痛みの我慢強さ、障害）の間では差がありませんでした。
我々は、症例と対照の両方で、女性患者は25(OH)Dレベルが有意に低いことを発見しましたが、同じ性別の被験者では、症例と対照の間に差はありませんでした。 女性の方がビタミンD欠乏症が高く、痛みが強いことは、過去の研究でも報告されています。
ビタミンD欠乏症の重症度と年齢の関係は、Knutsenらによって確立されました。
年齢と25(OH)Dレベルの関係は、Knutsenらによって確立されました。
ビタミンD欠乏症の有病率は、症例と対照群の間、および一致する年齢層の間でほぼ同様であった。
ビタミンD欠乏症の有病率は、健常者と片頭痛患者の間でほぼ同じであり、共通の原因があることを示唆しています。 片頭痛の発生率、重症度、治療におけるビタミンDの役割をよりよく評価するためには、集団ベースの観察研究を行うことが適切であると思われます。
本研究にはいくつかの限界があります。 本研究の基準では、新規の片頭痛患者のみを対象としています。新規の片頭痛患者には投薬歴がないため、この基準は研究に有益ですが、サンプルサイズが小さくなります。
結論としては、片頭痛とビタミンDの状態との間に関連性は認められず、また、頭痛の重症度とビタミンDのレベルにも関連性はありませんでした。 この仮説を確認するためには、より大きなサンプルサイズと無作為化二重盲検臨床試験による他の研究を行う必要があります。
Conflict of Interests
著者全員が論文の内容を読み、承認しました。
Authors’ Contribution
Samaneh sadat Masjedi, Mahboobeh Banihashemi, Fatemeh Asgari, Navid Manouchehri, Homa Ebrahimi, and Faraidoon Haghdoostはデータ収集と分析に貢献しました。 また、論文の草稿作成にも貢献しました。
謝辞
本研究は、イランのイスファハン医科大学（Grant no.290031）の支援を受けました。 また、Forough Sharifi博士（Dr. Sharifi Medical Lab, Isfahan, Iranのマネージャー）には、実験室での検査に協力していただきました。