脊索腫からの転移の特徴とパターン

概要

脊索腫は、まれな、脊索の残骸から発生するゆっくり成長する悪性腫瘍である。 脊索腫からの転移の発生率、場所、および予後因子を評価するために、2つの主要な紹介センターにおける患者の記録のレトロスペクティブレビューが行われた。 脊索腫の患者219人（1962～2009年）を同定した。 39名（17.8％）の患者に転移が認められ、そのうち肺への転移が最も多かった（>50％）。 初診時からの生存期間の中央値は、転移性疾患を発症した患者では130.4カ月、発症しなかった患者では159.3カ月であった（）。 転移性疾患は最年少の患者に最も多く見られ()、局所再発した患者(26.3%)はしなかった患者(10.8%)の2.5倍の頻度で見られた()。 転移性疾患の患者の生存率は非常に多様であり、腫瘍の原発部位と転移部位の両方に依存していた。 遠位骨への転移は最も急速に進行し、予後も最悪であった。

1. はじめに

脊索腫はまれな、ゆっくり成長する悪性腫瘍で、脊索の残骸から発生します。 脊索腫は、原発性骨腫瘍の1〜4％を占め、推定発生率は8/10,000,000/年である。 脊索腫は主に50～60歳代に発生し、男性に多く発生するが（2：1）、発生部位によって人口統計学的には異なる場合がある。 成長速度が遅く、非特異的な症状であるため、診断が平均1.5年遅れ、治療開始時には病状が進行しています。

150年前に発見されて以来、脊索腫に関する臨床データは比較的少ないです。

150年前に発見されて以来、脊索腫の臨床データは比較的少ない。 脊索腫の転移を記述した数少ない研究では、転移の推定頻度は3～48%であり、転移の存在は腫瘍関連死のリスクを高めることを示唆している。 転移は比較的まれで、最も多い部位は肺である。 肝臓、骨、リンパ節、皮膚、皮下組織、筋肉、腹膜、心臓、胸膜、脾臓、腎臓、膀胱、膵臓、脳などへの転移も報告されています。 転移を予測する要因としては、局所再発、大きな腫瘍サイズ、不十分な切除断端、壊死、長い臨床期間、高線量放射線への曝露などが挙げられます。 しかし、最近の研究では、年齢、性別、腫瘍部位、放射線治療の有無によって、転移の可能性に有意な差がないことが報告されている。 初期の研究では、原発巣の位置と転移性疾患のリスクとの関係が示唆されているが、これらの報告には矛盾したデータが含まれており、患者数も比較的少ないため、この相関関係の強さは不明である。 脊索腫からの転移性疾患のパターンをよりよく理解するために、我々は原発性脊索腫患者219人のレトロスペクティブレビューを行い、そのうち39人が転移性疾患を発症した。

2.方法

2.1. 患者のデータ収集

1962年11月から2009年10月までに、米国の2つの主要な紹介センター（マサチューセッツ州ボストンのMass General Hospitalとフロリダ州マイアミのUniversity of Miami）で診断された脊索腫の全症例のレトロスペクティブレビューが行われた。 患者の特徴を記録し、チャート、X線写真、組織学的スライドを見て、原発および転移性病変の部位を確認しました。 また、骨スキャン、MRI、胸部X線写真、CTスキャンなども検討しました。 患者の年齢、性別、原発巣の部位、局所再発、転移、原発巣の部位、多発性転移の有無、二次転移の部位、生存率などのデータが得られ、定義されました。 脊索腫の発生率は稀であり、発表された大規模なレトロスペクティブ研究がないため、本疾患の予後因子のみに焦点を当て、治療の効果や患者の死因は含めなかった。

解析のために頻度と記述統計を取得し、カテゴリー変数は必要に応じてカイ二乗およびフィッシャーの正確検定を用いて検討した。 生存率、発症から転移までの期間、転移から死亡までの期間について、対数順位分析によるKaplan-Meier生存曲線を行った。 生存率は、診断から死亡までの期間と定義した。 試験の締切日を超えて生存している患者は打ち切られた。 219名の患者を解析するのに十分なデータがあったが、生存率解析に使用できたのは177名の原発性脊索腫の症例のみであった（図1および表2(a)参照）。 解析から除外したのは、死亡したことがわかっているが、死亡日が確定できない人と、生存か死亡かの状態が不明な追跡調査不能者である。 原発性腫瘍の位置に関わる解析から除外されたのは、発現部位が不明、複数、または非定型の個人である（図2および表5(a)参照）。 打ち切られたオブザベーションとデータポイントは，生存曲線において縦のハッシュマークで示されている． 本研究は、各機関の機関審査委員会の承認を得ている。 UM/JMH IRB 20100483およびMGH IRB 2003-P-000987/5.

図1

転移病変の有無で層別化した生存率分布。 ダイヤモンドは打切りデータポイントを表す。

図2

原発腫瘍の位置で層別された生存率分布。 菱形は打ち切られたデータポイントを表す。

3.結果

3.1. 患者集団と疾患の提示

46年間に2つの主要な紹介センターの整形外科に来院した脊索腫の患者は219人であった（表1）。 男性が137名（63％）、女性が81名（37％）であった。 診断時の年齢は4分位に分けられ、ほとんどの人が第3分位に位置していた（診断時年齢中央値57、範囲：3～88歳）。 発症部位は仙骨が最も多かった（60.7％）。 少数の原発腫瘍が頭蓋骨/頭蓋底に記録され（1.8％）、残りは可動性脊椎（34.7％）に観察され、さらに腰椎（17.4％）、頸椎（10.0％）、胸椎（7.3％）に細分化された。

d 患者の特徴 （％） 総数 219 性別 男性 137 (63) 女性 81 (37) 年齢 (years) 中央値 57 範囲 3-88 年齢の四分位数 Q1: (3-24歳) 9 (4.1) Q2: (25-46歳) 49 (22.4) Q3: (47-68歳) 116 (53) Q4: (69-88歳) 45 (20.5） 呈示部位 耳介 4（1.8） 頚椎 22（10.0) 腰椎 38 (17.4) 胸椎 16 (7.3) 仙骨 133 (60.7) 複数 4 (1.8) 病変の拡大 一次のみ 107 (47.4） 再発（-）転移 73 再発（＋）転移 26 局所残存・再発病変合計 99（45.2） 転移（＋）局所再発 26 転移（-）局所再発 13 転移性の合計 39（17.8%)

表1

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d (c)生存時間の平均値と中央値。 打ち切られた場合、推定は最大の生存時間に制限される

(a) 解析対象患者の症例処理概要

td Metastasis Total of events Censored パーセンテージ なし 150 63 87 58.0% Yes 27 22 5 18.5% Overall 177 85 92 52.0%

(b) 全体の統計的比較とテスト 生存分布の等質性の検定

Chi-スクエア df Sig. Log rank (Mantel-Cox) 3.682 1 0.055

。 d Metastasis Mean Median 95% Conf. interval 95%Conf.interval Estimate Std.error Lower bound Upper bound Estimate Std. 誤差 下限値 上限値 No 188.5 13.9 161.3 215.6 159.3 18.1 123.9 194.6 Yes 134.2 20.6 93.8 174.6 130.4 9.7 111.4 149.5 オーバーオール 177.8 12.5 153.3 202.2 140.5 12.7 115.7 165.3

表2

転移病変の有無で層別化した生存率分布。

初診時の脊柱管腫の位置は、患者の年齢に依存する傾向があった（）。 最も若い患者(Q1:3-24歳)では、非典型的な原発部位を持つ傾向があり、脊索腫は仙骨(37.5%)や鎖骨(12.5%)よりも頚椎(50%)に多く現れた。 残りの年齢層（Q2-Q4：>25歳）では、典型的/古典的な仙骨部への浸潤（62.5-64.4％）が、腰椎（12.5-21.4％）、頸椎（6.7-14.6％）、胸椎（7.1-8.9％）、鎖骨（0.9-2.2％）に比べて多かった。 来院年齢が最も若いQ1の患者は女性が多く（女性56％：男性44％）、男性が多いQ2～Q4の患者と比べると（Q2～Q4＝女性27～38％：男性60～73％）、女性の方が多かった。 さらに、頸椎に原発した患者は女性が多かった（金54.4％：男45.5％）。 脊椎動物の脊索腫は男女で同じように発生することがわかったが、仙骨、胸椎、腰椎の脊索腫は男性に多く発生した（64.4～68.8% M : 31.3～35.6% F）。 全生存期間

全生存期間の中央値は140.5ヵ月（95% CI 115.7-165.3）でした（表2（c））。 生存期間は発症部位によって異なり、頸椎と胸椎に原発がある人の生存期間中央値はそれぞれ74.7ヵ月と76.8ヵ月と最も短かった。 頸椎と胸椎に原発がある人は、生存期間の中央値が74.7カ月と76.8カ月と最も短く、腰椎に原発がある人は126.7カ月、仙骨に原発がある人は159.3カ月と最も長くなりました。

生存期間中央値は、局所病変の再発の有無だけでは差がなかったが、転移性病変のある患者（表2（a））の生存期間中央値は、転移性病変のない患者（159.3ヵ月）に比べて、有意に（）（表2（b））低かった（図1、表2（c））。 転移

転移を起こした39名の患者（17.8%）のうち、肺への転移が最も多かった（53.8%）。 その他の主な転移部位は、遠位骨（20.5%）、軟部組織（15.4%）、肝臓（7.7%）などである（表3）。 転移性疾患は、最も若い患者（Q1 44％、Q2 16％、Q3 20％、Q4 9％）に多く見られ（）、局所再発した患者（26.3％）は、そうでない患者（10.8％）に比べて2.5倍多かった（）。 頸椎に発生した腫瘍が転移することはほとんどなく（22人中1人）、移動性脊椎の残りの部分に発生した腫瘍の転移率は17～32％であった（表4）。 疾患の経過中に99人（45.2％）の患者が局所再発したが（表1）、中でも腰部脊索腫は最も再発しやすかった。 最初に局所再発した場合、これらの病変は転移するまでに時間がかかり（67.2ヵ月対20.5ヵ月）（）、直接転移した病変（4.5ヵ月）に比べて、転移の診断から死亡までの進行が遅かった（22.1ヵ月）。

主な 転移部位 合計() % 肺 21 53.8% 肝臓 3 7.7% 骨 6 15.4% 胸骨 2 5.1% 軟部組織 6 15.4% 部位が記載されていない 1 2.6% 全体 39 17.8%

表3

一次転移。

発症から転移までの期間は、発症部位に応じて有意に異なることがわかった（）。 発症から転移までの期間が最も短かったのは、頸椎に原発腫瘍があった患者であった（16.0カ月）。 胸椎、腰椎、仙骨にある原発巣の転移までの期間は、それぞれ22.0ヵ月、49.2ヵ月、58.3ヵ月であった。 転移までの期間が最も長かったのは120.1ヵ月で、これはclival chordomaを原発とする患者に見られたものでした。 転移した患者の生存期間

転移した患者(表5(a))では、原発腫瘍の位置()によって生存期間が異なっていた(表5(b))。

生存期間の中央値は、頸椎に転移した腫瘍の患者が最も短く（20.4ヵ月）、次いで胸椎の腫瘍（70.1ヵ月）、腰椎の腫瘍（104.9ヵ月）、仙骨の腫瘍（130.4ヵ月）であった（図2、表5（c））。 最初に骨に転移した腫瘍の生存期間（中央値）は46ヵ月と最も短く、次いで肝臓が72ヵ月であった（表6（c））。 生存期間中央値が最も長かった原発転移部位は、肺と軟部組織で、それぞれ130ヵ月と132ヵ月でした（図3、表6（c））。

4.考察

4.1. 疾患の提示

これまでの研究と一致して、典型的な仙骨脊索腫を提示する人は、6～7歳の男性である傾向があり、比較的良好な予後を示していました。 また、25歳以上の男性で、仙骨、胸椎、腰椎に脊索腫を有する患者が多いことも、これまでの研究と一致しています。 また、文献には、頭蓋骨を原発とする脊柱管腫患者のうち、より若く非典型的な集団が記載されているが、我々のデータは、この非典型的な若い女性優位の集団（25歳以下）が、頚椎の侵攻性脊柱管腫になりやすいことを示唆している。 また、この非典型的な患者群は脊柱管腫人口の5％未満であるが、頸部脊柱管腫の発症では生存期間が74.7ヶ月と最も短い。 このように、先行研究と一致して、我々のデータは2つの異なるグループを再現している。 (1)主に頸部脊索腫のより侵攻性の形態を呈する若い女性患者の非典型的なグループと、(2)主に仙骨、胸部、腰部の腫瘍を有する高齢の男性患者からなる、より一般的で典型的なグループである。 非典型的な女性の頸部脊索腫の比較的悪い予後が、より攻撃的な固有の腫瘍特性によるものなのか、それとも頸椎での外科的介入に課せられた解剖学的制約によるものなのかは、我々のデータからは不明である。 転移の予測

先行文献と同様に、本研究では約半数の人が病気の経過中に局所的な再発を経験しました。 文献と同様に、局所再発の有無とその後の転移の発生との間には有意な相関関係が認められました。 興味深いことに、この一般的な規則とは対照的に、腰部脊索腫はしばしば再発したが、この部位から発生した転移性疾患は比較的少なかった。 局所再発とその後の転移との間に強い相関関係があることは、脊柱腫が原発部位で制御されていない成長によって転移性を獲得する可能性があることを示唆しているので、局所腫瘍制御の重要性を強調するものである。 転移性疾患のパターンと予後

脊索腫の文献には、転移までの予想時間を記述したデータが少ないです。 ある研究では、この問題に取り組み、転移までの期間を0.2年から13.3年と報告しています。 我々の大規模コホートでは、初診から転移までの期間の中央値は4.8年（58.3月）で、ほとんどの人が2.9年から6.7年の間に転移を起こしていることがわかった。 転移が診断された後の生存期間は、腫瘍の原発部位と転移部位の両方に依存しており、転移が診断されてから患者が死亡するまでの期間の中央値は1.7年で、Bergh氏らの研究と同様でした。

当初は異論もありましたが、最近の文献では、脊柱管狭窄症の転移部位としては肺が最も多いとされています。 我々のデータでは、肺転移は全転移病変の50%以上を占めており、肺転移は、2番目と3番目に多い転移病変である骨や軟部組織の約3倍の頻度で見られます。 そして興味深いことに、骨・軟部組織への転移は、ほとんどの場合、局所再発した脊柱管狭窄症から生じる。 対照的に、肺への転移は、半分の症例でしか以前の局所再発と関連していませんでした

5. 結論

この大規模なレトロスペクティブ研究では、原発性脊索腫患者における転移性疾患の発生率、場所、および予後因子を特徴づけるために、2つの主要ながんセンターからデータを集めました。 転移の好発部位は肺であった（><25歳）に最も多く発生し（）、局所再発のある患者（26.3%）はない患者（10.8%）に比べて2.5倍の頻度で発生した（）。 転移性疾患の患者の生存率は非常に多様であり、腫瘍の原発性脊柱管狭窄症の部位と転移の部位の両方に依存していた。 しかし、全体的に見て、転移性疾患は予後不良である。 初診時からの生存期間中央値は、転移性疾患を発症した患者では130.4ヶ月、発症しなかった患者では159.3ヶ月である（）。

Conflict of Interests

著者らは、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言します

Authors’ Contribution

Victoria A. YoungとKevin M. Curtisは、この作品に等しく貢献しました。 Curtisは、この作品に等しく貢献しました。

出版費用は、国立衛生研究所の国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所（NIAMS）-ポストドクトラル・フェローシップ（F32）; Award no. 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis)から提供されました。