パリ–マサチューセッツ薬科大学（MCP/AHS）とマサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らは、本日（9月2日）、国際肥満学会において、「フェンフェンフェン」として知られるダイエット薬のコンビは、2つの薬を一緒に服用すると血液中のセロトニンの量をコントロールする体の機能を破壊するため、毒性がある可能性があると発表しました。
セロトニンが多すぎると、特に肺の血管にダメージを与え、心臓弁にも悪影響を及ぼす可能性があります。
セロトニンが多すぎると、特に肺の血管にダメージを与え、心臓弁にも悪影響を及ぼす可能性があります。1992年から、フェンフルラミンという抗肥満薬の組み合わせを1997年にメーカーが自主回収するまで服用していた数百万人のアメリカ人のうち、ごく少数の人がこのようなダメージを受け、原発性肺高血圧症や心臓弁の病変を引き起こした可能性があります。 もう一方のフェンテルミンは、現在も肥満の治療に使用されている。 この2つの薬は1つの錠剤に入っていなかったため、組み合わせて使用することは米国食品医薬品局の承認を必要としませんでした。
この2つの薬は決して一緒に処方されるべきではなかったと、ボストンにあるMCPの薬学部門のディレクターであり、MITの脳・認知科学部門の講師でもあるソーヤー教授のティモシー・J・マーハー氏、トルコのブルサにあるウルダグ大学の薬理学教授であるMIT客員研究員のイスマイル・H・ウルズ博士、マサチューセッツ州ケンブリッジにあるMITのC・H・グリーン特別教授であり、MITの臨床研究部門のディレクターであるリチャード・J・ワートマン博士は述べています。
医薬品のラベルに記載漏れがあるため、プロザックなどの抗うつ剤とフェンテルミンの併用や、プソイドエフェドリン（スダフェッドに含まれる）、フェニルプロパノールアミン（アキュートリムに含まれる）、エフェドリンなどの成分を含む市販の風邪薬との併用でも、同様に危険な副作用が生じる可能性があることがわかりました。
体内でセロトニンを除去するメカニズムは、血栓を作るためにセロトニンを利用する血小板への吸収と、セロトニンを破壊するモノアミン酸化酵素（MAO）という2つのメカニズムがあります。 セロトニンが血小板に取り込まれるのを阻害する薬と、MAOの働きを阻害する薬があります。 これらの薬剤を2種類同時に使用すると、セロトニン濃度を維持する体の機能がほとんど失われてしまいます。
フェンフルラミンは、多くの抗うつ薬と同様に、血漿中のセロトニンが血小板に取り込まれるのを阻止します。 フェンテルミンは、セロトニンを破壊するMAOを阻害するという、別の化学的作用によってセロトニンを上昇させることが判明しました。 これらの薬剤は、それぞれ単独で服用した場合には、これらの問題を引き起こしていません。
この2つの薬を並行して服用すると、セロトニンが危険なほど過剰になるということは、フェンテルミンがMAO阻害剤であることを知っている医師や薬剤師であれば、自明のことだったでしょう。
「今回の発見は、医薬品のラベルが完全で最新のものであることが極めて重要であり、そうでない場合には大きな損害が生じる可能性があることを示しています。 フェンテルミンがMAO阻害剤であるという事実は、ラベルに記載されるべきだった」とワートマン氏は述べています。
メイア氏は、医薬品のラベル、Physician’s Desk Reference、消費者に届く添付文書に記載される情報は、メーカーとFDAの間で取り決められていると述べています。 フェンテルミンとスダフェドのラベルが交渉されたとき、MAO阻害作用は知られておらず、評価もされておらず、重要視もされていませんでした。
「今回の発見は、アメリカ以外でフェンフルラミン系の薬剤を服用した何千万人もの患者のうち、フェンテルミンを服用せずに肺高血圧症や心臓弁膜症を発症した患者がほんの一握りであったことの説明にもなるでしょうし、これらの人々のほとんど全員が、我々が発見した認識されていないMAO阻害剤である他の薬剤を服用していたのです」とワートマンは述べています。 Wurtman氏は、MITが特許を取得しているReduxを肥満の治療に使用した共同発明者である。 レダックス（デクスフェンフルラミン）は、フェンフルラミンの化学合成物の半分で、セロトニン代謝に直接作用するものです。
また、風邪や肥満のための一般的な市販薬には、プソイドエフェドリン（Sudafedに含まれる）、フェニルプロパノールアミン（Accutrimに含まれる）、エフェドリンなどの成分が含まれていますが、これらの成分はMAO阻害剤として作用することもわかりました。 このことは、プロザック、エフェクサー、ゾロフト、パキシルなどの抗うつ剤を服用している患者にダメージを与える可能性があります。これらの抗うつ剤はフェンフルラミンと同様にセロトニンの取り込みを阻害し、ラベルにはMAO阻害剤と一緒に服用してはならないと記載されています。
フェンテルミンのラベルにはMAO阻害作用について何も書かれていなかったため、「人々はフェンテルミンに大きなMAO阻害作用があることを認識していませんでした」とMaher氏は述べています。 “
規制されていないハーブ類も複雑な要因の一つだとマー氏は言います。
例えば、プロザックとスダフェッドを飲んで肺や心臓の病気になったという人はいませんが、この可能性については慎重に調査する必要があるとMaher氏は述べています。 “これまでは、これらの薬剤が血液中で相互作用すると考える特別な理由はなく、肺高血圧症や心臓弁膜症の患者を診察する医師は、患者がどのくらいの頻度で薬剤を服用しているかを具体的に尋ねたことはなかったかもしれません」と彼は述べています。
アンフェタミンに似た作用を持つフェンテルミンは、1960年代に初めて食欲抑制剤として使用され、1980年頃にはジェネリック医薬品として販売されるようになりましたが、1992年以降、米国では別の抗肥満薬であるフェンフルラミンと組み合わせて使用されるようになりました。 この2つの薬は、一方が興奮剤として、もう一方が抑うつ剤として作用する傾向を打ち消すために組み合わされました。 Wurtman氏によると、これらの薬は「脳に作用するために併用されたのであって、血液に作用するかどうかは分析されていない」とのことです。
脳細胞内のセロトニンは、神経インパルスの伝達に関与しており、血小板へのセロトニンの取り込みを阻害する抗うつ薬や抗肥満薬は、この効果を高めるように設計されています。
カルチノイドと呼ばれる稀な腸の腫瘍は、膨大な量のセロトニンを血漿中に放出し、体内の2つのセロトニン除去機構を破壊します。
2年ほど前、Maher氏はフェンフェンに関連すると思われる問題をより詳細に調べ始めました。
フェンフルラミンやその他のセロトニン取り込み阻害薬のラベルには、MAO阻害薬との併用を避けるようにとの注意書きが明記されていますが、PhentermineのMAO阻害作用については警告が出されていません。
「今日に至るまで、1,000人の医師や薬剤師にフェンテルミンがMAO阻害剤であるかどうかを尋ねれば、彼らはノーと答えるでしょう。 この情報は埋もれていました。 この情報は埋もれていたのです。1970年代以降、表面化することはありませんでしたが、私たちは今、それを確認しているのです」とMaherは述べています。
著者らがフェンテルミンのMAO阻害作用を再発見したのは、一部に偶然があった。ワートマンは、フェンテルミンが別の血液化学物質であるドーパミンに影響を与えるかどうかを調べたかったのだ。 少ない量のフェンテルミンをボランティアに投与したところ、ドーパミンの濃度が上昇したのである。 また、対照として血小板中のセロトニンを測定したところ、血小板中のセロトニンの方がはるかに増加しており、MAO阻害によるものとしか考えられない効果があることに驚いた。 ウルスはその後、ラットの肺やその他の組織でこの作用を確認した。
Maherはfenfluraminesやphentermineに関連した商業的な協会を持っていません。
Maherはフェンフルラミンやフェンテルミンに関連した商業的な関係はありません。
これらの研究は、米国国立衛生研究所とCenter for Brain Sciences & Metabolism Charitable Trustからの助成金によって一部サポートされています
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