Article, p728参照
慢性腎臓病（CKD）は、米国では>3000万人の成人が罹患している。1 長期透析を受けている患者を含むCKD患者は、心血管疾患とそれに伴う罹患率や死亡率のリスクが一般人口に比べて不釣り合いに高く、このリスクの増加は従来の心血管危険因子では十分に説明できません。 私のグループや他のグループの研究によると、高血圧、糖尿病、喫煙などの従来の心血管危険因子は、一般人口と同様にCKD患者の心血管イベントを予測しないことが明らかになっています2。-残念なことに、CKD患者では、血圧低下、アスピリン、スタチンなどの伝統的なリスク管理を行っても、CKD患者の心血管イベントの抑制にはあまり効果がないかもしれません2-4。 そのような危険因子の一つとして、カルシウムとリン酸の正味のバランスがプラスになることが提案され、検討されています。この結果、ハイドロキシアパタイトが形成され、血管の石灰化が促進されると考えられています5,6。 伝統的な心血管危険因子がまだ明らかになっていない透析依存性の末期腎臓病（ESKD）の若年成人においても、血管石灰化と冠動脈石灰化（CAC）は非常に多く見られ、進行性であり、心血管死亡率の増加と関連しています6
経口カルシウム摂取量を増加させるカルシウム含有リン酸塩結合剤は、血管石灰化を促進する可能性があります。 セベラマーやランタンなどの非カルシウム含有リン酸塩結合剤を使用したESKD患者では、カルシウム含有結合剤に比べて血管石灰化の進行が少ないというデータがあります7。-9 透析依存者200人を対象に、カルシウム含有リン酸塩結合剤とセベラマーに無作為に割り付けた試験では、冠動脈および大動脈のカルシウムスコア絶対値の中央値は、カルシウム投与群では増加したが、セベラマー投与群では増加しなかった（冠動脈、36.また、カルシウムを含む結合剤と比較して、セベラマーは高カルシウム血症や副甲状腺ホルモンの低下を引き起こす可能性が低かった7。 これらの画期的な試験の後、代替指標であるCACを減少させるような介入の効果が、ESKD患者の全死亡率の改善につながることを示唆するデータがいくつか得られた。 残念なことに、血管石灰化の進行を遅らせる介入が、この患者集団における臨床的に関連した心血管イベントのリスクを改善することを、多くのエビデンスが明確に支持していません11-13。 本号では、維持透析を受けているESKD患者を対象に、石灰化阻害剤であるミオイノシトール六リン酸（SNF472）の52週間投与後のベースラインからのlog CACボリュームの進行を主要評価項目とした二重盲検、プラセボ対照第2b相試験であるCaLIPSO試験の結果をRaggiら14が発表しました。 SNF472は、血管石灰化の発生における最終経路と考えられているハイドロキシアパタイト結晶の形成および成長を選択的に阻害することで、新規の経路を標的としている。
6ヵ月以上維持透析を受けているESKD患者（成人）を対象に、標準的な治療に加えて、低用量薬剤（300mg）、高用量薬剤（600mg）、プラセボに1：1：1で無作為に割り付けました14。 これらの参加者は心血管疾患のリスクが特に高いことが注目され、試験開始時に有病率の高いCAC（スコアが100～3500 Agatston unitsと定義）を有することが求められました。 また、18歳から54歳までの患者は、1型または2型の糖尿病の既往歴がある場合に限り、参加することができました。 薬剤は週3回、血液透析治療中に血液透析ラインから注入された。 有効性の副次評価項目は、大動脈弁および胸部大動脈のカルシウムボリュームスコアと、CACスコアが15％進行した割合であった。
本試験では、プラセボ群に対してSNF472を併用することにより、CACおよび大動脈弁石灰化の進行を抑制することができました。 また、有害事象は両群間で概ねバランスがとれていた。 また、無作為化が成功し、ベースラインのCACスコア、カルシウム含有リン酸塩結合剤と非カルシウム含有リン酸塩結合剤、活性型ビタミンD、スタチン系薬剤を投与した割合、糖尿病、冠動脈疾患、心不全の有無など、各群間のバランスが取れていたことも強みです。 さらに、有効性の評価には、適切な修正intention-to-treat解析を用い、少なくとも1回の投与を受け、ランダム化後に評価可能なCAC評価を行ったすべてのランダム化参加者を対象とした14。
厳格なデザインにもかかわらず、全体の離脱率は20％で、プラセボ群、低用量群、高用量群でそれぞれ15％、16％、29％であり、高用量群の離脱率はプラセボ群または低用量群のほぼ2倍でした。 270人のサンプルを要求したにもかかわらず、修正intention-to-treat解析に利用できたのは219人だったため、この全体的に20％の離脱率はサンプルサイズの計算に考慮されていなかったようだ。 このことが、副次的評価項目であるCAC Agatstonスコアに統計的に有意な効果が認められなかった一因となっている可能性がある。 もう一つの理由は、ESKDにおけるミネラル代謝異常を管理するための標準的な治療が行われている中で、積極的な治療が行われたことである。この標準的な治療では、患者の約60％がセベラマーやランタンなどの非リン酸カルシウム結合剤で治療されており、これまでにCACの減少が示されている。 そのため、SNF472の貢献度は低いと考えられる。
この統計的に有意な差は、臨床的に意味のある効果につながるのでしょうか？ CACボリュームスコアの平均変化率は、SNF472併用群がプラセボ群に比べて低く、それぞれ11％（95％CI、7-15）対20％（95％CI、14-26）であった（P=0.016）。 また、SNF472はプラセボと比較して、大動脈弁カルシウム量の進行をそれぞれ14％（95％CI、5-24）対98％（95％CI、77-123）と減衰させました（P<0.001）。 CACアガットストンスコアの変化や胸部大動脈のカルシウムについては、統計的に有意な効果は認められず、本剤が血管石灰化を抑制する病態生理学的なメカニズムが疑問視された。 ベースラインのCACボリュームの中央値が600の範囲と高かったことを考えると、1年間の変化に9％の差があることは臨床的に意味があり、関連性があるのか、また、この患者集団における心血管のハードイベントを減少させる効果につながるのか。 セベラマー試験では、冠動脈スコアの変化率（中央値）の差が大きかった（セベラマーとカルシウム含有結合剤の比較では、セベラマーが5％、カルシウム含有結合剤が25％、P=0.02）7が、この効果は心血管イベントの改善にはつながらなかった11-13
試験薬は、通常の血液透析中に血液透析ラインを介して週3回、便利な方法で注入されたことが重要である。 この投与方法は、リン酸塩結合剤の経口投与に抵抗のある透析患者の多くに有効である。 しかし、本試験では、リン酸カルシウム障害に対する標準的な治療が行われており、患者の約90％がリン酸塩結合剤による治療を受けていることを背景に投与された。
本試験では、長期透析を受けているESKD患者が、ミネラル代謝障害に対する標準的治療に加えてSNF472を投与された場合、CACおよび大動脈弁石灰化が統計的に有意に減少することが示された画期的な試験です。 特に、大動脈弁石灰化のリスクが高く、その結果、大動脈弁狭窄症や大動脈弁逆流症を引き起こす可能性があるにもかかわらず、大動脈弁のインターベンション治療の恩恵を受けにくい集団において、大動脈弁の石灰化を抑制するというSNF472の治療の臨床的意義は非常に有望である7,14。 しかし、研究されたのは心血管のハードなアウトカムではなく、サロゲート・アウトカムである。 血管石灰化は心血管死亡率の増加と関連していますが、血管石灰化の存在が従来の心血管危険因子で生じる予測値を増加させるかどうか、あるいはCACを減少させる介入が心血管イベントの減少に明らかにつながるかどうかについてのデータは、ESKD患者では決定的ではありません。
いくつかの疑問は未解決のままであり、私たちを躊躇させます。
いくつかの疑問が残っており、私たちを悩ませています。血管石灰化を標的とした治療が、ESKD患者の心血管アウトカムを改善することはまだ示されていないため、この患者集団においては、石灰化は単なる疾患マーカーであり、行動可能な標的ではないのでしょうか2-4,15。 あるいは、ESKDの設定で介入するには遅すぎるのでしょうか？ 動脈損傷や石灰化の原因となる非伝統的な促進性危険因子を標的とすることが、このような脆弱な患者集団における心血管疾患の罹患率や死亡率の改善につながるかどうかを調べるためには、CKDの早期段階の患者を対象とした、ハードエンドポイントを検討する大規模な試験が必要である15。
Disclosures
None.
Footnotes
この記事で述べられている意見は、必ずしも編集者や米国心臓協会のものではありません
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- 1. US Renal Data System（米国腎臓データシステム）。 2017 USRDS annual data report: epidemiology of kidney disease in the United States（2017年USRDS年次データ報告：米国における腎臓病の疫学）。 Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2017. http://www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx。 Accessed December 15, 2019.Google Scholar
- 2.Gregg LP, Hedayati SS. Management of traditional cardiovascular risk factors in CKD: What are the data?Am J Kidney Dis. 2018; 72:728-744. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.12.007CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3.Mathew RO, Bangalore S, Lavelle MP, Pellikka PA, Sidhu MS, Boden WE, Asif A.Diagnosis and management of atherosclerotic cardiovascular disease in chronic kidney disease: a review.Kidney Int.2017; 91:797-807.doi: 10.1016/j.kint.2016.09.049CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4.Gregg LP, Adams-Huet B, Li X, Colbert G, Jain N, de Lemos JA, Hedayati SS. Effect modification of chronic kidney disease on the association of circulating and imaging cardiac biomarkers with outcomes.J Am Heart Assoc.2017; 6:e005235.doi: 10.1161/JAHA.116.005235LinkGoogle Scholar
- 5. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, Amin N, Dillon M, Burke SK, Chertow GM. 成人血液透析患者における心臓石灰化：末期腎不全と心血管疾患との関連性について J Am Coll Cardiol. 2002; 39:695-701. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01781-8CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, et al. 透析を受けている末期腎不全の若年成人における冠動脈の石灰化.N Engl J Med. 2000; 342:1478-1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7.Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group（Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.Kidney Int. 2002; 62:245-252. doi: 10.1046/j.1523-1755..2002.00434.xCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, Mehta R, Lindbergh J, Dreisbach A, Raggi P. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in the patients new to hemodialysis.Kidney Int. 2005; 68:1815-1824.doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00600.xCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Wada K, Wada Y. Evaluation of a aortic calcification with lanthanum carbonate vs. calcium-based phosphate binders in maintenance hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus: an open-label randomized controlled trial.Ther Apher Dial. 2014; 18:353-360.doi: 10.1111/1744-9987.12153CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10. Raggi P, Chertow GM, Torres PU, Csiky B, Naso A, Nossuli K, Moustafa M, Goodman WG, Lopez N, Downey G, et al.; ADVANCE Study Group. ADVANCE study: a randomized study to assess the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:1327-1339. doi: 10.1093/ndt/gfq725CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Di Iorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT Study Investigators. Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study.Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7:487-493. doi: 10.2215/CJN.03820411CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. 冠動脈石灰化とリン酸塩バインダーの選択による血液透析患者の死亡率への影響.Kidney Int. 2007; 71:438-441.doi: 10.1038/sj.ki.5002059CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer versus calcium-based binders for treatment of hyperphosphatemia in CKD: a meta-analysis of randomized controlled trials.Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11:232-244.doi: 10.2215/CJN.06800615CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Raggi P, Bellasi A, Bushinsky D, Bover J, Rodriguez M, Ketteler M, Sinha S, Salcedo C, Gillotti K, Padgett C, et al. Slowing progression of cardiovascular calcification with the SNF472 in patients on hemodialysis: Results of a randomized phase 2b study.Circulation. 2020; 141:728-739. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044195LinkGoogle Scholar
- 15. Zoccali C, London G. Con: vascular calcification is a surrogate marker, but not the cause of ongoing vascular disease, and it is not a treatment target in chronic kidney disease.Nephrol Dial Transplant. 2015; 30:352-357.doi: 10.1093/ndt/gfv021CrossrefMedlineGoogle Scholar