Abstract
急速進行型認知症は、典型的な認知症症候群よりも急速に進行する認知障害のパターンを示す、不思議でとらえどころのない臨床症状である。 急速に進行する認知症の鑑別診断と臨床検査は非常に広範囲に及び、感染症、炎症、自己免疫、腫瘍、代謝、神経変性などの原因を探すことになる。 我々は、以前は非常に機能的であった76歳の患者が、6ヵ月後に急速に進行する認知症を発症した症例を紹介する。 最も顕著な症状は，認知障害，失語症，幻視，運動失調であった。 入院中に広範な検査を行ったが，鑑別診断はCJDと自己免疫性脳炎の可能性が高いとされた。 彼は臨床的に悪化し、動揺性ミュータンスとミオクローヌスに進行しました。 剖検の結果、散発性CJDと診断され、初診時から8週間後に死亡した。 我々はこの例示的なケースをフレームワークとして用い、急速に進行する認知症のワークアップにおける臨床的および診断上の検討事項を議論する。 また、CJDと自己免疫性脳炎という、この患者の2つの主な診断の可能性についても詳しく説明する。 症例
76歳の男性言語学教授は、2週間前から悪化した錯乱状態のため、救急医療により一般内科に紹介された。 6ヵ月前のベースラインでは、日常生活動作（ADL）と手段的日常生活動作（IADL）は自立していた。 家族は、記憶障害、単語検索の困難、不安定な歩行から始まった認知機能の低下を認めました。 また、夜間の焦燥感や幻覚などの症状も認められました。 救急外来を受診する前の2週間は、症状がさらに急速に進行し、歩行に支障をきたし、新たに尿や便の失禁が見られるようになりました。
過去の病歴としては、冠動脈疾患、高血圧、2型糖尿病、喘息、前立腺肥大症などがありました。
過去の病歴では、冠動脈疾患、高血圧、2型糖尿病、喘息、前立腺肥大症などがありました。 また、悪性腫瘍の検査を受けたこともありませんでした。 狩猟や狩猟肉の摂取歴はありませんでした。 服用している薬は、ASA、カンデサルタン、ヒドロクロロチアジド、メトホルミン、グリメピリド、鉄剤、総合ビタミン剤、チモロール点眼薬など。 市販の薬、違法薬物、アルコールはありませんでした。 診察では、バイタルは安定していました。 粘膜は乾燥しており、JVPは平坦でした。 心臓、呼吸器、腹部の検査にも異常はありませんでした。 神経学的検査では，上肢にわずかな上向き姿勢の麻痺と速度依存性の筋緊張が認められました。 筋痙攣やミオクローヌスは認められなかった。
白血球数は2.7×109（正常値3.5～10.5）、ヘモグロビンは134g/L、血小板は196×109でした。 電解質および拡張電解質は、ナトリウムが125mmol/L（正常値136-145）であった以外は正常範囲内でした。 LTFとビリルビンは正常範囲内であり、TSHは2.35（正常）、B12値は278pmol/L（正常）であった。 梅毒とHIVの血清検査はいずれも陰性で、抗核抗体（ANA）も陰性でした。 拡散強調MRIでは、年齢にしては顕著なびまん性実質容積減少と軽度の微小血管病性変化が認められた。 脳波は異常であったが、非特異的であり、6～7Hzのシータ波が不定期に出現し、2～4Hzの短いデルタ波が混じり、前頭部で最も顕著であった。 アルファ波の活動は見られず、明らかなてんかん様の特徴、焦点性の特徴、側方化の特徴も見られませんでした。 CSFでは、有核細胞数は6（正常値は0～5）、グルコースは正常、タンパク質は0.55g/L（正常値は0.15～0.45g/L）とわずかに上昇していました。 オリゴクローナルバンドは検出されませんでした。 CSFは、タウと14-3-3タンパク質は陰性であったが、ウィニペグの国立微生物研究所で行われたEnd-point Quaking-induced conversion (EP-QuIC)は陽性であった。 パラネオプラティック（抗hu、ri、yo、ma2、cv2、amphiphysin）抗体パネル（マイトジェン）は陰性でした。
ミオクローヌスとミュータンスを発症し、緩和ケア施設に退院しました。
ミオクローヌスとミュータンスを発症し、緩和ケア施設に退院。
2.急速に進行する認知症
何が急速に進行する認知症を構成するかについて、現在受け入れられている症例定義はない。 ある著者は、2年以内に症状が現れ、進行する認知症は急速に進行していると考えるべきであるとしているが、他の著者は、典型的なアルツハイマー病や血管性認知症よりも速い時間経過をたどる認知障害は、急速な認知症症候群を疑うべきであると主張している。 急速に進行する認知症の鑑別診断は非常に幅広く、感染症、炎症、自己免疫、腫瘍、代謝、神経変性疾患などの病因が考えられる。
急速に進行する認知症症候群の臨床評価は、最初の神経学的症状を明らかにし、新たな障害を含む正確な時間経過を確立することに焦点を当てた徹底した病歴聴取から始めるべきである。
臨床医はまた、薬物、特に抗コリン薬やベンゾジアゼピン系薬剤、違法薬物の使用や飲酒について尋ねるべきである。 また、友人や家族からも病歴を聴取し、他の臓器に影響を与えているかどうかも確認する必要がある。 身体検査では、自律神経失調症、錐体外路症状、筋収縮、ミオクローヌス、代謝性疾患や腫瘍性疾患の痕跡を確認することが重要である。
急速に進行する認知症症候群の診断には、数多くの検査が含まれているが、補助的な検査の選択とタイミングは、賢明に、段階的に行われるべきである。 最初の検査では、せん妄、感染症、代謝性脳症を対象とすべきである。 次の段階の検査では、自己免疫疾患や神経変性疾患の病因を調べるべきである。
検査は、一般的で可逆的な疾患を特定することを目的とした、日常的な臨床検査および画像検査から始めるべきです。 認知症とせん妄を区別するために、急速に進行する可能性のある認知症の患者の評価では、全血球数、電解質、拡張電解質、B12、TSH、尿検査、血液および尿の培養、胸部X線、頭部CTを前もって注文すべきである。 髄膜炎を評価するために、腰椎穿刺を行い、髄液を細胞数、細菌学、生化学的分析に送るべきである。 髄液は、CJD/プリオン病を評価するために、14-3-3、タウ蛋白、EP-QuIC(エンドポイントクエーキングテスト)を行うべきである。 急速に進行する認知症の自己免疫性、神経変性、腫瘍性の原因を評価するには、FLAIRシーケンスによる脳のMRIが有用である。 傍腫瘍性抗体や自己免疫性抗体の検査も必要である。 脳波はプリオン病や神経変性疾患の評価に役立ちます。
3.クロイツフェルト・ヤコブ病
ヒトのプリオン病は非常に珍しく、世界的に見ても100万人あたり0.5～1人の発症率です。 プリオン病には、遺伝性、後天性、散発性の3つのタイプがあります。 遺伝性プリオン病には、致命的な家族性不眠症とGerstmann-Straussler-Scheinker病があります。 後天性プリオン病には、クル病、異所性CJD、バリアントCJDがある。 スポラディックCJDは最も一般的なもので、ヒトのプリオン病全体の85〜90％を占めています。
CJDは急速な認知機能の低下、歩行障害、視覚や行動の障害を呈し、ミオクローヌスや動揺性ミュータンスに進行することもあります。 CJDは通常、60〜70歳代に発症し、30歳以前や80歳以降に発症するケースは非常に稀である。 CJDは男性も女性も同じように発症する。 CJDは急速に進行し、一様に致命的である。
CJDは比較的珍しい病気であり、ほとんどの臨床医にとって馴染みがないため、診断が難しく、CJDはしばしば誤診される。 CJDは、凝集、海綿状変化、神経細胞の喪失を引き起こす偽感染性で自己増殖性のタンパク質性粒子であるプリオンによって引き起こされる。 CJDの確定診断は、脳生検や、より一般的には剖検で得られた脳組織の病理組織学的分析によって行われる。 CJDの診断を裏付ける診断法としては、脳波、MRI、髄液14-3-3、EP-QuICなどがある。 CJDの初期には、脳波に非特異的な徐脈が見られることがあり、一方、特徴的な三叉神経周期性鋭い波の複合体は、病気の経過の後半に見られることがある。 CJDを検出するための脳波の感度と特異性は、それぞれ50-66％と74-91％である。 MRIにおけるプルビナール徴候は、プルビナール核と視床核における両側のFLAIR増多を意味し、変異型および散発型CJDに見られる。 MRIはCJDに対して91%の感度と95%の特異性がある。 CSF中の14-3-3とタウ蛋白は、CJDに特異的ではないが、神経細胞の損傷に敏感である。 EP-QuICは、患者のCSFに含まれる疾患関連プリオンタンパク質の固有の性質を利用して、組換えプリオンタンパク質のミスフォールドと凝集を引き起こす、経験的に検証されたアッセイである。 凝集したタンパク質は色素と相互作用し、その結果、蛍光パターンの変化が検出されます。
CJDと診断されるためには、急速に進行する認知症と、ミオクローヌス、視覚または小脳症状、錐体・外錐体症状、運動性突然変異の4つのうち2つと、それを裏付ける検査（EEG、14-3-3、またはMRI）で陽性となることが必要です。 EP-QuICは新しい診断法であり、WHOのCJD診断基準にはまだ含まれていません。
CJDのすべてのサブタイプは進行性であり、明確に死に至ります。
CJDのすべてのサブタイプは進行性であり、死に至ることは明らかです。症状を抑えるための治療以外に、病気の進行を止めたり、阻止したりする有効な治療法はありません。 治療の手段が限られているにもかかわらず、プリオン病の診断を下すことは重要である。 ほとんどの国では、CJDは公衆衛生当局が調査する報告対象疾患となっています。 この病気の家族性変異体の診断は、家族のための遺伝子検査に影響を与える。 患者への直接的なケアに関しては、CJDの診断が下されると、明確な病状の経過が確認される。
自己免疫性脳炎
自己免疫性脳炎は、急速に進行する認知症の鑑別診断に含まれる重要な病因の一つである。 自己免疫性脳炎の初期症状は非常に多様で、原因となる抗体や関連する疾患の実体に依存する。 自己免疫性脳炎では、精神症状と認知機能の低下が最も頻繁に見られる初期症状です。 自己免疫性脳炎にはいくつかのサブグループがあり、古典的な傍腫瘍性脳炎、イオンチャネルに対する自己抗体に関連する疾患、細胞内シナプスタンパク質に対する自己抗体に関連する疾患、そして最後に、抗原が明確に定義されていない自己免疫性脳炎があります
イオンチャネルの細胞外エピトープに対する自己免疫抗体は本質的に病的であり、認知機能の低下に加えて、独特の臨床症状を引き起こすことがあります。 抗ロイシンリッチグリオーマ不活性化1(LGI1)辺縁系脳炎は，電位依存性カリウムチャネル(VGKC)複合体のLGI1要素に対する抗体によって引き起こされる． LGI1 脳炎は，痙攣，自律神経失調症，SIADH による低ナトリウム血症を呈する． N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体脳炎では、過剰な精神病と自律神経失調症が特徴で、卵巣奇形腫や精巣癌と関連しています
イオンチャネルに対する自己免疫抗体とは異なり、腫瘍随伴性抗体はそれ自体が病的ではありません。
寄生虫抗体は、イオンチャネルに対する自己免疫抗体とは異なり、それ自体は病的ではありません。
寄生虫脳炎では、不安や幻覚などの精神神経症状が見られ、その経過は不安定です。
GAD65（グルタミン酸脱炭酸酵素）自己免疫脳炎は、細胞内のシナプスタンパク質に対する自己抗体を伴う疾患の一例です。 GAD65 脳炎は、stiff person syndrome、進行性の硬直、および三分筋のミオクローヌスを呈します。 興味深いことに、GAD65病は治療抵抗性のてんかんや1型糖尿病の新規発症とも関連しています。
一般的にCSFの生化学的特徴が乏しいCJDとは対照的に、自己免疫性脳炎のCSFは通常、タンパク質の上昇を伴うリンパ球多血症を示し、ときにはオリゴクローナルバンドの存在も認められます。 脳波とMRIは、CJDと比較して、自己免疫性脳炎の診断を確定するためにはあまり有用ではありません。 MRIは自己免疫性脳炎の症例ではしばしば正常であり、この診断を除外することはできない。 脳波は、いくつかの自己免疫性脳炎に伴う発作活動のモニタリングに有用である。NMDAR脳炎やLGI1（ロイシンリッチグリオーマ不活性化）辺縁系脳炎では特異的な脳波所見が認められることがある。 自己免疫性脳炎の病理組織検査は、実用的ではなく、特異的でもありません。
自己免疫性脳炎は、治療が可能で、可逆的な可能性があるため、急速に進行する認知症の評価において、重要な診断上の考慮事項となっています。 自己免疫性脳炎の多くはステロイドに反応する傾向があり、通常、ソルメドロール1gを1日3～5日間静脈内投与し、その後漸減していきます。 また、主にステロイドだけでは効果が得られない自己免疫性脳炎が確認された場合やその疑いがある場合には、血漿交換療法や静脈内免疫グロブリン（IVIG）も検討されます。 自己免疫性脳炎の二次治療としては、リツキシマブやシクロホスファミドなどがあります。 特筆すべきは、腫瘍随伴性脳炎で、通常、ステロイドやプレックスには反応しませんが、関連する悪性腫瘍の治療によって改善する可能性があります
5. 結論
急速に進行する認知症は、多くの診断の可能性を持つ興味深い臨床シナリオです。 このような場合、徹底した臨床評価と診断作業が必要であり、可逆的で治療可能な疾患の発見に焦点を当てるべきである。 CJDと自己免疫性脳炎は、急速に進行する痴呆の鑑別診断に含まれる。 この2つの疾患は、症状がやや類似しているが、臨床経過や予後が大きく異なる。 自己免疫性脳炎は精神神経症状を呈し、ステロイドによる治療に高い反応を示すのに対し、CJDは認知機能の低下、錐体外路症状、歩行障害、ミオクローヌスを呈し、一様に致死的であり、通常は発症から12ヶ月以内に死亡するとされている。
Conflicts of Interest
著者は利益相反がないことを宣言します。
Authors’ Contributions
Parmvir ParmarとDaniel Kobewkaは患者のケアを行い、Curtis L. Cooperとともに原稿を書き、レビューし、投稿の準備をしました。