Beta Blockers in COPD or Asthma
閉塞性肺疾患の患者の多くは、高血圧、冠動脈疾患、うっ血性心不全など、β遮断薬の使用を必要とする疾患を併発しています。 しかし、レビュー記事や診療ガイドラインでは、一貫して喘息とCOPDをβブロッカー使用の禁忌としています。 βブロッカーの恩恵を受けられる心疾患患者のうち、主に副作用に対する根拠のない不安から、現在この治療を受けているのはごく一部にすぎない。 喘息とCOPDは、心筋梗塞患者がβ遮断薬の使用を控える際に最もよく関連する併存疾患であることがわかっています。
喘息とCOPDにおけるβブロッカーの潜在的な副作用の最初の証拠は、高用量の非心臓選択的βブロッカーによって引き起こされた急性気管支痙攣の症例報告に基づいていました。 これらの症例報告以上の証拠がないにもかかわらず、βブロッカーは気管支痙攣を増加させ、重度の喘息増悪を引き起こすという概念はドグマとなった。
心疾患があっても、喘息やCOPDの治療の標準的な治療法は、β-2アゴニスト薬を使用することです。 ß-2アゴニストの短期使用は、気管支拡張と気管支収縮刺激からの保護の作用により、呼吸器症状の改善をもたらすことが示されています。
心臓選択性β遮断薬に関するエビデンス。 過去20年間で、非選択性β遮断薬は主に心臓選択性遮断薬に取って代わられました。 アテノロールやメトプロロールなどの心臓選択性β遮断薬は、β-1受容体を遮断する力がβ-2受容体の20倍以上あります。 治療量では、β2 遮断作用、つまり気管支収縮のリスクは無視できる程度です。 さらに、β遮断はβ受容体のアップレギュレーションと感作を引き起こし、内因性または外因性のアドレナリン刺激に対してより敏感になるという強い証拠があります。
最近、閉塞性肺疾患患者における心選択的β遮断薬の呼吸器系への悪影響に関する証拠を扱った2つのメタアナリシスが発表されました。 1つの分析では、反応性気道疾患の患者における心選択的β遮断薬の効果について検討した。 反応性気道疾患は、反応性成分を有する喘息またはCOPDと定義されました。 本研究では、単回投与または3日から4週間の長期投与が行われた29試験、381名の参加者を評価した。 プールされた結果では、心臓選択性β遮断薬の単回投与により、プラセボと比較して呼吸器系の有害症状を伴わない強制呼気量（FEV1）のわずかな減少（7％）が見られたが、β-2アゴニストに対するFEV1の反応は5％増加した（図1、2）。 数日から数週間の継続使用後、呼吸器症状のFEV1発生率とβ-2アゴニスト吸入薬の使用率は、プラセボと有意差がなかった（図3）。 しかし、β-2アゴニストの反応はプラセボと比較して9％の増加が維持され、受容体の感作またはアップレギュレーションの概念が支持された（図4）。
反応性気道疾患患者を対象とした単回投与試験における、1秒時の強制呼気量の治療効果（治療薬からプラセボを引いた値、ベースラインからの変化率）。 2種類の異なるβブロッカーを用いて検討した試験のうち、アゴニスト吸入薬については、試験を2回記載している。 CI=信頼区間
反応性気道疾患患者を対象とした単回投与試験のβ-2アゴニスト投与後の1秒時の強制呼気量治療効果。
反応性気道疾患患者を対象とした継続治療試験における1秒時の強制呼気量治療効果。
反応性気道疾患患者におけるβ-2アゴニストの継続的治療研究のための1秒時の強制呼気量の1つの治療効果。
COPD患者は喘息患者よりも虚血性心疾患のリスクが高く、β遮断薬の使用が有益である。
COPD患者は喘息患者よりも虚血性心疾患のリスクが高く、β遮断薬の使用が有益である。 2 つ目のメタアナリシスでは、COPD 患者における ß ブロッカーの使用を評価した。 19 件の試験、267 名の参加者を対象とした。 プールされた結果では、プラセボと比較して心臓選択性β遮断薬の単回投与または継続投与で、FEV1、呼吸器症状、β2アゴニスト吸入薬の使用に変化はなかった（図5）。 サブグループ解析の結果、反応性気道成分を持つ人や、高血圧や狭心症などの心血管疾患を併発している人の結果には差がなかった。 また、ベースラインのFEV1が1.4L未満または正常予測値の50％未満である重度のCOPD患者の結果にも差はありませんでした。
慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした単回投与と長期投与の試験における1秒時の強制呼気量（FEV1）の治療効果
2つのメタアナリシスに含めるために評価された閉塞性気道疾患における心選択的β遮断薬の使用に関する97の試験のうち、呼吸器系の増加を示したものはなかったことに留意する必要があります。 プラセボやベースライン値と比較して、β遮断薬による呼吸器症状の増加を示したものはなかった。 試験で使用された心臓選択性β遮断薬の投与量は、治療的なものから軽度の超治療的なものまで様々であった。 例えば、アテノロールやメトプロロールを50～200mgの用量で単回投与した試験では、呼吸機能への悪影響は見られなかった。
これらのメタアナリシスから得られた知見は、COPDと心血管疾患を併発している患者に心臓選択性β遮断薬を使用しても忍容性が高いことを示した他の研究と一致しています。 心筋梗塞の生存者を対象としたある研究では、喘息やCOPDを併発している4万6,000人の患者を対象とし、β遮断薬を投与した患者は投与しなかった患者に比べて総死亡率が有意に減少したことが示された。
非心臓選択性β遮断薬に関するエビデンス。 β遮断薬が導入された当初、気管支平滑筋のβ2受容体を遮断することが原因と思われる、非心臓選択的遮断薬の高用量投与による急性気管支痙攣の報告が散見されました。 閉塞性肺疾患の呼吸機能に対する非選択性β遮断薬の効果を評価するために、非心臓選択性β遮断薬を評価した16試験の結果をプールした。 非選択的β遮断薬をプラセボと比較して定期的に使用すると、FEV1が14％減少し、β2アゴニスト投与後のFEV1反応が23％減少した。 いずれの試験においても、呼吸器症状やß-2アゴニストの吸入薬使用量の有意な増加は見られなかった。
最近、うっ血性心不全で閉塞性肺疾患を併発している患者を対象に、非心臓選択性β遮断薬であるカルベジロールの忍容性を評価した研究がある。 この研究は、カルベジロールを服用している487名の被験者を対象とした非盲検試験で、そのうち43名はCOPDまたは喘息を患っていました。 2.4年の間に、COPD患者のうち1名、喘息患者のうち3名が、喘ぎのためにカルベジロールの服用を中止した。 残念ながら、この結果を比較するためのカルベジロールを服用していない患者の対照群はなかった。 方法論的には欠陥があるものの、この研究は、うっ血性心不全と閉塞性気道疾患を併発している患者において、カルベジロールのような非選択的β遮断薬が完全に安全であるかどうかという疑問を提起している。
β2アゴニストに関するエビデンス。 吸入型β2アゴニストを定期的に使用することは、喘息やCOPDの治療における標準的な治療法です。 しかし、1～6週間の継続使用は、プラセボと比較して、後続のβ-2アゴニストに対する気管支拡張作用が大幅に低下するだけでなく、気管支収縮刺激に対する保護作用も低下することが示されています。 β-2アゴニストの気管支拡張作用および非気管支拡張作用に対する耐性が生じることで、症例対照研究やサーベイランス安全性研究において、β-2アゴニストと致死性および致死性に近い喘息発作のリスク増加との間に関連性が認められていることを説明することができる。
閉塞性気道疾患に加え、うっ血性心不全や虚血性心疾患を併発している患者には、βブロッカーを控えてβ2アゴニストを投与するのが一般的です。 現在、β2アゴニストの使用とうっ血性心不全、急性心筋梗塞、心臓死の発症との関連性を記録したいくつかの症例対照研究がある。 この関連性は、特に心臓疾患や低酸素血症がある場合に、β-アゴニストの刺激が頻脈、低カリウム血症、不整脈を引き起こすことで説明できるかもしれません。